Nuestros cuerpos y los de todos los organismos vivos funcionan como baterías: obtenemos energía de los alimentos, la luz u otras fuentes y la almacenamos. Cuando la necesitamos, convertimos la energía en moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), los principales portadores de energía, que luego se reciclan unas 500 veces al día, como las pilas recargables. Debemos este descubrimiento al científico británico y posterior premio Nobel Peter Mitchell, que formuló la teoría quimiosmótica a principios de la década de 1960. En aquella época, muchos científicos rechazaron la teoría de Mitchell. Hoy, sin embargo, se acepta universalmente que las moléculas de ATP transfieren la energía biológica a las mitocondrias, las «centrales eléctricas» de las células. Estos pequeños orgánulos citoplasmáticos llevan a cabo procesos metabólicos que mantienen la salud de las células y los tejidos. Desde el descubrimiento de Mitchell, muchos científicos han investigado los procesos que mantienen la vida. Sin embargo, aún quedan muchos interrogantes. Por ejemplo, ¿qué papel desempeñan exactamente las mitocondrias en el metabolismo del tejido adiposo, y contribuyen las células grasas al desarrollo de enfermedades metabólicas como la adipositas y la diabetes?

Tejido adiposo: un órgano multitarea

Actuar como banco de energía, almacenando y liberando energía es sólo una de las funciones del tejido adiposo, altamente dinámico. Los adipocitos, células grasas maduras, también producen y secretan hormonas, que influyen en el consumo de energía. Además, algunos adipocitos pueden convertir la energía química en calor. Los adipocitos no son los únicos componentes del tejido adiposo, que también está formado por tejido conectivo y otras células como preadipocitos, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y células madre. Estas células trabajan conjuntamente para mantener la integridad de los adipocitos y el equilibrio hormonal.

Los diferentes tipos de tejido adiposo realizan funciones diferentes. En los seres humanos existen tres tipos de depósitos adiposos, que se encuentran principalmente bajo la piel y en el interior del abdomen: el tejido adiposo blanco, el marrón y el beige o brite. Los adipocitos blancos son células esféricas bastante grandes con pocas mitocondrias y una sola gota de lípidos. Almacenan el exceso de calorías en forma de triglicéridos para utilizarlos en caso de escasez de energía. El tejido adipocitario blanco también tiene funciones endocrinas y libera hormonas como la leptina, la adiponectina, los ácidos grasos y el TNF-α que regulan la homeostasis de los nutrientes, la ingesta de alimentos, la inflamación, la actividad cardiovascular y la regeneración de los tejidos (Medina-Gómez, 2016). La función principal de los adipocitos marrones es construir una defensa natural contra la hipotermia quemando ácidos grasos para mantener la temperatura corporal. Hasta la década pasada, los investigadores pensaban que el tejido adiposo marrón solo era activo en bebés y niños pequeños, y que posteriormente se transformaba en tejido adipocítico blanco con el envejecimiento. Sin embargo, los escáneres PET han identificado adipocitos marrones biológicamente activos en varias localizaciones bajo la piel en la región supraclavicular y alrededor de los vasos sanguíneos y órganos sólidos en adultos (Sacks y Symonds, 2013). Los adipocitos marrones son más pequeños que los blancos, contienen muchas mitocondrias y varias gotas de lípidos pequeñas. Los científicos están investigando cómo se desarrollan los adipocitos beige/marrones y cómo interactúan con otras células grasas. En la fase de reposo, se asemejan a los adipocitos blancos, pero al ser estimulados por el frío, adquieren un fenotipo similar al de los adipocitos marrones junto con las capacidades termogénicas de dichas células (Sidossis y Kajimura, 2015).

Aunque tengan características específicas, los diferentes tipos de tejido adiposo son complementarios en sus funciones. Trabajan juntos en una cooperación afinada para mantener el equilibrio metabólico. Pero, ¿qué ocurre cuando este equilibrio se vuelve inestable? Estudios recientes han demostrado que cuando la función protectora del tejido adiposo marrón contra las enfermedades metabólicas se interrumpe, pueden aparecer enfermedades como la diabetes mellitus de tipo 2 y la adipositas. Además, el exceso de tejido adiposo blanco aumenta el factor de riesgo de enfermedades cardíacas e insuficiencia cardíaca.

Tratando de identificar el vínculo entre las adipositas y la resistencia a la insulina

«El tejido adiposo contiene muchas moléculas que participan en procesos necesarios para mantener el equilibrio metabólico. Por ello, desempeña un papel crucial en la aparición de enfermedades metabólicas», explica Melissa Olekson, especialista en apoyo científico de PromoCell. En la actualidad, la obesidad representa una epidemia sanitaria mundial. Está relacionada con enfermedades de alta mortalidad, como la diabetes mellitus de tipo 2 y las patologías cardiovasculares. Cada año, la obesidad se extiende más. Estudios recientes sugieren que el 18% de los hombres y el 21% de las mujeres a nivel mundial serán clasificados como obesos en 2025, y que más de 300 millones de personas padecerán diabetes tipo 2 asociada a la obesidad (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Basándose en esta alarmante previsión, los investigadores se esfuerzan por caracterizar mejor los mecanismos moleculares que relacionan el tejido adiposo con los trastornos metabólicos. La obesidad se produce cuando la ingesta de energía supera el gasto energético y también depende de la interacción de muchos factores, como la genética, la epigenética, el entorno y el estilo de vida (Schwartz et al., 2017). Esto explica por qué, a diferencia de la mayoría de las enfermedades endocrinas, los investigadores siguen luchando por comprender los mecanismos subyacentes de la enfermedad. A pesar de décadas de investigación y de una inversión considerable, todavía no hay terapias eficaces.

En el caso de un aumento de peso «saludable», el tejido adiposo blanco se expande cambiando el tamaño de los adipocitos maduros y reclutando y diferenciando células madre mesenquimales pluripotentes. En la obesidad «insana», el tejido adiposo blanco es disfuncional y no puede expandirse adecuadamente para almacenar el exceso de energía. La grasa se deposita entonces en los tejidos del hígado, los músculos, el corazón y otros órganos viscerales, lo que provoca una inflamación local. Esta llamada «lipotoxicidad» puede entonces inducir resistencia a la insulina y aumentar el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares (Longo et al., 2019).

Cuando el tejido adiposo se expande rápidamente, puede causar muerte celular, hipoxia y estrés mecánico. Estas señales promueven la infiltración de macrófagos que conducen a una respuesta inflamatoria. De hecho, al analizar el tejido adiposo de pacientes obesos, los investigadores descubrieron que hasta el 40% de las células son macrófagos (Weisberg et al., 2003). La inflamación crónica de bajo grado perjudica la función del tejido adiposo, dificultando la adipogénesis y reduciendo la sensibilidad a la insulina. La activación del sistema inmunitario en los órganos implicados en la homeostasis energética crea el vínculo entre la obesidad y la resistencia a la insulina.

Cada vez hay más pruebas que sugieren que las mitocondrias influyen en la aparición y progresión de la obesidad y las patologías relacionadas. Los daños en la cadena respiratoria mitocondrial comprometen la diferenciación de los adipocitos (Cedikova et al., 2016). A partir de estos conocimientos, los científicos siguen buscando una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares responsables de la disfunción del tejido adiposo. Esto les permitirá desarrollar tratamientos dirigidos para que los pacientes dejen de sufrir las consecuencias metabólicas negativas de la obesidad.

Adipocitos marrones y beige: objetivos potenciales para la terapia

Junto con las intervenciones dirigidas a mejorar la salud del tejido adiposo, el tejido adiposo marrón y los adipocitos beige se muestran prometedores como objetivos terapéuticos para las adipositas. De hecho, el tejido adiposo marrón es fundamental para la homeostasis energética y la homeostasis de la glucosa. Los adipocitos beige residen entre los adipocitos blancos y pueden activarse en respuesta a estímulos externos como las bajas temperaturas, el ejercicio y la nutrición. Durante este proceso de «oscurecimiento», los adipocitos beige adquieren características de tejido adiposo marrón, consumiendo energía mediante la producción de calor. Alternativamente, estos estímulos también podrían inducir la transdiferenciación de los adipocitos blancos en adipocitos marrones maduros. Las hormonas, como las prostaglandinas, el péptido natriurético, el BMP o el VEGF, regulan los adipocitos marrones y beige. Estos factores pueden aumentar el gasto energético y mejorar la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Los datos emergentes apoyan la creación de un «sumidero metabólico» para la glucosa y los triglicéridos, lo que permitiría tratar la obesidad promoviendo el desarrollo de los adipocitos beige (Sidossis y Kajimura, 2015). Un enfoque terapéutico alternativo podría basarse en el bloqueo de reguladores como el TGF-β, que dificultan la función de los adipocitos marrones y beige en los pacientes obesos. En algunos estudios, los anticuerpos neutralizadores del TGF-β protegen a los animales de la obesidad y la resistencia a la insulina (Yadav et al, 2011).

Preadipocitos: asomándose al desarrollo de las enfermedades metabólicas

Para caracterizar las vías moleculares de las enfermedades metabólicas e identificar nuevas modalidades de tratamiento, se necesitan modelos in vitro pertinentes. «Los preadipocitos ofrecen un modelo celular muy útil. No sólo proporcionan información sobre las principales vías de señalización humanas, sino que también ofrecen una plataforma para probar posibles tratamientos in vitro», explica Olekson. Los científicos pueden utilizar los preadipocitos para investigar los mecanismos fisiológicos y patológicos que controlan la función y la diferenciación del tejido adiposo. «Las técnicas utilizadas en estos estudios incluyen la modificación de la expresión genética y el análisis de los marcadores celulares», dice Olekson. «Los preadipocitos también pueden utilizarse como modelo celular para estudios sobre la diabetes o para observar la diferenciación adipogénica de las células madre mesenquimales». Por ejemplo, los investigadores pueden comparar preadipocitos de pacientes diabéticos con preadipocitos de donantes sanos para detectar diferencias en los procesos intracelulares, la expresión de genes y la liberación de citoquinas.

Al investigar las interacciones entre las células sanas y las inmunitarias, los científicos obtienen información sobre los procesos inflamatorios crónicos que subyacen a la diabetes tipo 2 asociada a la adiposidad. En un estudio reciente, Kongsuphol y sus colegas co-cultivaron tejido adiposo con células inmunitarias en un modelo in vitro basado en microfluidos. Como esto permite medir las citoquinas y proporciona datos sobre las reacciones inflamatorias y la sensibilidad a la insulina, este modelo podría utilizarse para el cribado de fármacos para la diabetes.

De forma similar a estos investigadores, científicos de todo el mundo se esfuerzan por comprender la complejidad de nuestras «baterías recargables». En su búsqueda de nuevos métodos para combatir la obesidad, tratan de comprender la extrema plasticidad del tejido adiposo.