13.25.1 Introducción

Los aldehídos son compuestos con una fracción de carbonilo terminal (HC¼O), y son insaturados, es decir, contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, o saturados. Esta diferencia estructural tiene gran importancia para la reactividad química, ya que los aldehídos insaturados son de dos a tres órdenes de magnitud más reactivos que los aldehídos saturados de similar longitud de carbono. No obstante, los aldehídos, en general, son componentes omnipresentes en el medio ambiente y su mayor abundancia se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en los seres humanos. Sin embargo, la abundancia de aldehídos en el medio ambiente no siempre es una fatalidad, ya que muchos alimentos conocidos contienen una variedad de aldehídos no tóxicos que, además de dar sabor a los alimentos (por ejemplo, anísaldehído, benzaldehído, cinamaldehído, citral aldehído) y bebidas (por ejemplo, anísaldehído), es casi seguro que estimulan acciones beneficiosas sistémicamente en los seres humanos, como la actividad antiinflamatoria del cinamaldehído. Sin embargo, estos aldehídos naturales compiten en cierta medida con los aldehídos que se generan en los alimentos durante el proceso de cocción/calentamiento, y algunos de los cuales, además de sus cualidades de mejora del olor/sabor (por ejemplo, la acroleína, el formaldehído), podrían ser muy perjudiciales para la salud del consumidor. Del mismo modo, el aire respirable está repleto de aldehídos generados durante la combustión orgánica -por ejemplo, los gases de escape de los aviones, los gases de escape de los automóviles, el humo de los cigarrillos, el humo de los incendios forestales, las emisiones de las centrales eléctricas, etc.-, lo que da lugar a un aumento cuantitativo de los niveles de aldehídos saturados e insaturados en el aire, como la acroleína, la a-etilacroleína, el formaldehído, el crotonaldehído y muchos otros. Algunos de estos aldehídos son difíciles de medir con precisión y pueden cambiar su estructura química a lo largo del tiempo debido a las interacciones químicas en el aire (p. ej, ozono) y a través de complejos procesos fotodependientes, y por tanto, dar lugar también a nuevos compuestos potencialmente peligrosos.

Aunque los aldehídos ambientales son inhalados por todos los miembros de la población, una lista más corta de aldehídos a través de su uso directo en procesos industriales puede dar lugar a exposiciones laborales potencialmente peligrosas asociadas a la generación/uso de estos aldehídos en estas industrias, como en las prácticas de embalsamamiento y perfumería (por ejemplo, el formaldehído). Para agravar esta «carga ambiental de aldehídos» siempre presente, las exposiciones ocupacionales industriales se producen con compuestos que posteriormente se metabolizan en el cuerpo en aldehídos reactivos, que están implicados en la toxicidad de los órganos posteriores del compuesto principal. Este escenario ha dado lugar a más de un ejemplo ilustrativo de los efectos potencialmente nocivos de la exposición a los aldehídos. Por ejemplo, los trabajadores de la industria del plástico expuestos al cloruro de vinilo durante varias décadas desarrollan un hemangiosarcoma hepático, un raro tumor de células endoteliales, con tasas significativamente superiores a las de los trabajadores no expuestos. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, se implica el metabolito 2-cloroacetaldehído. Del mismo modo, los efectos perjudiciales de la exposición al 1,3-butadieno en humanos (y en modelos experimentales) se atribuyen a su conversión en crotonaldehído, un aldehído insaturado de cuatro carbonos. Aún mejor documentados están los efectos secundarios tóxicos (por ejemplo, cardiotoxicidad, toxicidad para la vejiga urinaria) del fármaco contra el cáncer, la ciclofosfamida, que se atribuyen en gran medida a la generación del aldehído insaturado de tres carbonos, la acroleína, y estos efectos se recapitulan en entornos experimentales utilizando acroleína sola o con el precursor de la acroleína, la alilamina. Para complicar la situación, muchos aldehídos presentes en el medio ambiente o generados por exposiciones ambientales también se producen como subproductos del metabolismo normal en el cuerpo humano. Por ejemplo, la producción de acroleína aumenta durante las condiciones de estrés oxidativo, diabetes e inflamación y, por lo tanto, estas condiciones probablemente promueven la «liberación de aldehídos inducida», que invariablemente exacerba la patogénesis.

Independientemente de la fuente del aldehído o de su estructura química, el sistema cardiovascular (corazón y vasos sanguíneos) es exquisitamente sensible a los efectos de la exposición a los aldehídos (por ejemplo, vasodilatación, vasopresor, aturdimiento miocárdico) y también está bien equipado para defenderse de la toxicidad inducida por los aldehídos a través de una variedad de enzimas metabólicas y de desintoxicación. De hecho, la inducción de enzimas metabolizadoras de aldehídos mediante oxidantes dietéticos modelo, como la ditiol-3-tiona (D3T), protege a las células cardiovasculares frente a posteriores desafíos oxidantes y de aldehídos, lo que demuestra la función protectora de estos sistemas. Los polimorfismos genéticos en los genes que metabolizan los aldehídos, como las glutatión S-transferasas (GST), representan alteraciones en la capacidad de metabolización de los aldehídos y/o en la especificidad de los sustratos de forma que disminuyen el metabolismo de los aldehídos y, por lo tanto, podrían conducir a una toxicidad añadida inducida por los aldehídos en los tejidos cardiovasculares, así como en otros órganos. Estos experimentos de pérdida de función natural se ponen de manifiesto en los estudios epidemiológicos, en los que, por ejemplo, el genotipo GSTT1-nulo se asocia a un aumento de la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares en los fumadores diabéticos en comparación con la población de referencia emparejada con GSTT1. Estudios similares que utilizan modelos animales modificados genéticamente han proporcionado un apoyo adicional al papel protector de estos sistemas enzimáticos en las células cardiovasculares bajo diversas formas de estrés aldehídico.

A pesar de la gran cantidad de pruebas asociativas sobre los efectos cardiovasculares y la toxicidad inducida por los aldehídos, el mecanismo(s) básico(s) subyacente(s) de la acción de los aldehídos sigue siendo esquivo, aunque estudios recientes han revelado importantes objetivos endógenos de los aldehídos. Por ejemplo, trabajos recientes han puesto de relieve la interacción de los aldehídos con la clase de receptores de potencial transitorio (TRP) de los receptores de canales de membrana de calcio no selectivos, incluido el TRPA1, un receptor endógeno para el 4-hidroxi-trans-2-nonenal (HNE) y la acroleína. El TRPA1 interviene tanto en la sensación de dolor inducida por el HNE como en el edema pulmonar y la hipercontractilidad de las vías respiratorias inducidos por el humo del cigarrillo y la acroleína, respectivamente, a través de las fibras C sensoriales periféricas localizadas en todo el cuerpo. Además, se han generalizado los mecanismos por los que el aumento de la acumulación celular de aductos de proteína-aldehído en el retículo endoplásmico (RE) desencadena el estrés del RE y la compleja respuesta de las proteínas no plegadas (UPR), que se ha implicado en la diabetes de tipo II y en los efectos cardiovasculares de esta enfermedad. Además, los aductos proteína-aldehído aumentan en diversos estados de enfermedad y los aductos específicos proteína-acroleína y proteína-HNE están presentes en las placas de pacientes ateroscleróticos y de la enfermedad de Alzheimer, lo que proporciona una base potencial para la UPR inducida por aldehídos también en estas condiciones. Existen muchas otras dianas proteicas y no proteicas y los aductos inducidos por los aldehídos aumentan en diversas condiciones oxidativas. La contribución de los aductos proteínicos específicos en el RE, las mitocondrias, el ADN o los canales de membrana en estas condiciones no está clara, pero será el centro de atención de futuros estudios, ya que dilucidar la relación subyacente de «causa y efecto» entre la exposición a los aldehídos, los aductos proteínicos y la toxicidad cardiovascular proporcionará nuevas dianas terapéuticas que podrían mejorar algunos de los efectos adversos de la exposición a los aldehídos.