Abstract
Objetivos. La información sobre la eficacia del tratamiento con GH en niños cortos PEG que inician su tratamiento en la adolescencia es limitada. Por lo tanto, se evaluó la estatura adulta (EA), la ganancia de estatura total y la ganancia de estatura puberal en niños PEG de baja estatura que comenzaron el tratamiento con GH al inicio de la pubertad. Pacientes y métodos. Se compararon los datos de crecimiento de 47 adolescentes PEG de baja estatura (22 varones) que iniciaron el tratamiento con GH al inicio de la pubertad (grupo PUB) con los resultados de 27 pacientes PEG de baja estatura (11 varones) que iniciaron el tratamiento con GH al menos 1 año antes del inicio de la pubertad (grupo PrePUB). Resultados. El grupo PUB alcanzó una media (±SD) de ganancia de altura total de 0,8 ± 0,7 SDS y una AH de -2,5 ± 0,7 SDS después de 4,1 ± 1,1 años de tratamiento con GH con una dosis de 41,8 ± 8,4 μg/kg/día. Estos resultados fueron comparables con los del grupo PrePUB, que fue tratado durante más tiempo (5,8 ± 2,1 años), resultando en una ganancia de altura total de 1,1 ± 0,7 SDS y una AH de -2,1 ± 1,0 SDS. El análisis de regresión múltiple mostró una ganancia de altura significativamente menor en los pacientes púberes, en las mujeres y en los pacientes que pesaban menos al inicio del tratamiento con GH. Un AH por encima de -2 SDS y por encima del límite inferior de altura específico de los padres fue, respectivamente, alcanzado en el 28% y 70% de los pacientes PUB y en el 44% y 67% de los pacientes PrePUB (NS). La SDS del AH se correlacionó positivamente con la SDS de la altura al inicio de la GH. Conclusiones. Los adolescentes PEG de baja estatura que inician el tratamiento con GH en una etapa puberal temprana tienen una ganancia de altura modesta y variable. Se puede esperar una AH normal en un tercio de los pacientes, especialmente en aquellos con un menor déficit de altura al inicio del tratamiento con GH.
1. Introducción
En Europa, el tratamiento con hormona de crecimiento (GH) es, desde 2003, una terapia aprobada para promover el crecimiento de los niños nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG) que no muestran un crecimiento de recuperación espontáneo postnatal. En Bélgica, el tratamiento con GH se reembolsa desde 2004 para los niños PEG de baja estatura (<-2,5 SDS), de 4 años o más, con una estatura > 1 SDS por debajo de la estatura media de los padres y sin crecimiento de recuperación (velocidad de estatura (HV) < 0,0 SDS). La estatura adulta (AH) en niños PEG de baja estatura tratados con GH depende principalmente de la duración del tratamiento: la mejor respuesta se obtiene cuando el tratamiento se inicia varios años antes del inicio de la pubertad . Por lo tanto, se ha defendido el diagnóstico precoz y la derivación para el tratamiento de los niños PEG sin crecimiento de recuperación antes de la pubertad.
Actualmente, la edad media al inicio del tratamiento con GH en niños PEG cortos en Bélgica es de 7,7 años (datos en el archivo, Sociedad Belga de Endocrinología y Diabetología Pediátrica (BESPEED)). A pesar de los esfuerzos realizados durante la última década en la mayoría de los países europeos para promover la derivación precoz de los niños PEG de baja estatura, un porcentaje variable de niños PEG de baja estatura sigue consultando para recibir un tratamiento promotor del crecimiento en torno al inicio de la pubertad (hasta un 17% en Bélgica). No se han estudiado los límites superiores de la edad cronológica o la edad ósea para el inicio eficaz del tratamiento con GH. El aumento de la dosis de GH y/o el tratamiento adicional con agonistas de la GnRH siguen siendo cuestiones controvertidas en el tratamiento de los adolescentes PEG de baja estatura, que presentan un importante déficit de estatura, y no se realizan habitualmente en Bélgica.
Para determinar si está justificado iniciar un tratamiento con GH al inicio temprano de la pubertad en los adolescentes PEG de baja estatura, analizamos retrospectivamente nuestro registro nacional de GH. Se analizó la ganancia de altura puberal y la AH en los niños que iniciaron la GH alrededor del inicio de la pubertad y se comparó con los resultados en los niños PEG cortos que iniciaron el tratamiento con GH al menos un año antes del inicio de la pubertad. La eficacia del tratamiento se midió mediante los siguientes parámetros: ganancia de altura total media (en SDS), AH SDS media y porcentaje de pacientes que alcanzaron una altura adulta > -2 SDS (167,6 cm para los niños y 154,7 cm para las niñas en Bélgica), y AH SDS media corregida para la altura media de los padres y porcentaje de pacientes que alcanzaron una AH por encima del límite inferior de altura específico de los padres.
2. Pacientes y métodos
2.1. Pacientes
Los datos de crecimiento de los niños cortos PEG tratados con GH se recuperaron del registro belga de niños tratados con GH (BELGROW). Este registro recoge datos codificados desde 1985 y fue aprobado por los Comités Éticos de los centros participantes de los miembros de BESPEED. Se obtuvo el consentimiento informado antes de introducir los datos en el registro.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes (1) diagnóstico de PEG (peso y/o longitud al nacer < -2 SDS), (2) tratamiento con GH humana recombinante (rGH), administrada de forma continua y diaria durante al menos 3 años cuando el tratamiento se inició antes de la pubertad y al menos 2 años cuando se inició cerca del inicio de la pubertad, (3) estadio mamario <B3 para las niñas y un volumen testicular < 10 ml para los niños al inicio del tratamiento con GH, y (4) consecución de la AH, definida como una velocidad de altura < 2 cm/año. Los criterios de exclusión fueron los siguientes (1) pacientes con un síndrome conocido (incluyendo el síndrome de Silver-Russell) y/o con malformaciones importantes y (2) tratamiento con agonistas de la GnRH u otros agentes promotores de la GH, como oxandrolona o letrozol.
En total, se recuperaron de BELGROW 196 pacientes con SGA corto tratados desde 1988 con un régimen diario de rGH, sin síndrome documentado ni malformaciones mayores, de más de 16 años (chicas) y 18 años (chicos) a finales de 2012, y que dejaron la terapia con GH (Figura 1). Se excluyeron 10 pacientes tratados con agonistas de la GnRH y no se analizaron los datos de 34 pacientes debido al tratamiento intermitente con GH. De los 152 pacientes restantes, 35 tenían un desarrollo puberal demasiado avanzado para ser incluidos. Se excluyeron otros 20 pacientes porque la duración del tratamiento era inferior a 3 años cuando eran prepúberes al inicio del tratamiento o inferior a 2 años cuando eran púberes al inicio del tratamiento. Para 74 (76%) de los 97 pacientes restantes, se documentó en el registro una HV (HV < 2 cm/año) () o se obtuvo del médico de familia (). Las características de nacimiento y auxológicas al inicio del tratamiento con GH fueron comparables en los pacientes con y sin datos de AH (datos no mostrados).
Los 74 pacientes incluidos se dividieron en 2 grupos según su grado de maduración puberal al inicio del tratamiento con GH y/o durante el primer año de terapia con GH: 27 pacientes (11 varones) iniciaron la GH al menos 1 año antes del inicio de la pubertad (grupo PrePUB) y 47 pacientes (22 varones) iniciaron la GH cuando ya estaban en la pubertad (en una etapa temprana) () o entraron en la pubertad durante el primer año de tratamiento () (grupo PUB).
2.2. Métodos
En la línea de base y durante las visitas de seguimiento cada 3 a 6 meses, se recogieron los siguientes datos: edad cronológica, altura, peso corporal, estadio puberal, dosis de GH y acontecimientos adversos. El estadio puberal se determinó según Tanner y Whitehouse.
Los datos antropométricos (altura, peso e IMC) se expresaron como puntuaciones z ajustadas a la edad y al sexo utilizando las referencias de la población flamenca . La AH se definió como la altura alcanzada cuando la velocidad de crecimiento era <2 cm/año. La SDS de la AH se calculó utilizando referencias de adultos (SDS para la edad de 21 años). El peso y la longitud al nacer se expresaron como puntuaciones z ajustadas a la edad gestacional utilizando la referencia de Niklasson et al. . La estatura media de los padres (MPH) se calculó como (estatura del padre SDS + estatura de la madre SDS)/1,61 . La velocidad de la estatura del primer año y la ganancia de estatura SDS se calcularon si las mediciones estaban disponibles entre 9 y 15 meses después del inicio de la terapia con GH. El inicio de la pubertad se definió por un volumen testicular ≥ 4 ml en los niños y la presencia de un estadio mamario 2 (B2) en las niñas. La ganancia de altura puberal (cm o SDS), definida por el AH (cm o SDS) menos la altura al inicio de la pubertad (cm o SDS), se calculó si se disponía de una visita con desarrollo puberal B2 en las niñas y volumen testicular 4 ml en los niños (). La ganancia de altura total se calculó como AH menos la altura al inicio de la GH. El límite inferior del rango de SDS de altura específico de los padres se calculó como (0,5 × SDS de altura media de los padres) – 1,73 SDS . La dosis media diaria (μg/kg/día) durante todo el período de tratamiento se calculó utilizando la dosis registrada en cada visita.
2.3. Análisis estadístico
Los resultados se expresan como media ± DE. Se calculó tanto el porcentaje de sujetos con una AH SDS > -2 como una AH SDS por encima del límite inferior específico de los padres. Las variables continuas y los porcentajes se compararon entre los grupos mediante pruebas t no apareadas, pruebas U de Mann-Whitney o pruebas chi-cuadrado, según el caso. Se utilizó un análisis de regresión múltiple con selección de variables por pasos hacia atrás para analizar la relación entre las características de los pacientes y los parámetros de tratamiento como variables independientes y la SDS de altura del adulto o la SDS de ganancia de altura total como resultado. Un valor < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Para el análisis estadístico se utilizó Stata 10.1 e IBM SPSS Statistics 21®.
3. Resultados
3.1. Características auxiliares (Tabla 1)
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Los datos auxológicos del nacimiento y de los padres fueron comparables en los grupos PrePUB y PUB, como se muestra en la Tabla 1. La SDS de MPH fue en ambos grupos significativamente () menor en comparación con la población general.
3.2. Respuesta de crecimiento, estatura adulta y ganancia total de altura SDS (Tabla 2)
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En varones del grupo PrePUB frente al grupo PUB/en mujeres del grupo PrePUB frente al grupo PUB.
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Al inicio y al final del tratamiento con GH, la SDS de altura fue comparable en los grupos PrePUB y PUB. La SDS de ganancia de altura total (1,1 ± 0,7 en el grupo PrePUB frente a 0,8 ± 0,7 en el grupo PUB) también fue similar después de, respectivamente, 5,8 ± 2,1 y 4,1 ± 1,1 años de tratamiento con GH (). No hubo diferencias significativas en la duración del tratamiento con GH entre hombres y mujeres en el grupo PUB, pero los hombres en el grupo PrePUB fueron tratados durante más tiempo (6,8 ± 2,5 frente a 5,1 ± 1,3 años ()). Se observó un aumento de altura total > 0,5 SDS en el 85% (23/27) de los pacientes del grupo PrePUB y en el 64% (30/47) de los pacientes del grupo PUB () (Figuras 2(a) y 2(b)). El AH absoluto fue, respectivamente, de 167,5 ± 7,7 en los niños y 153,4 ± 4,8 cm en las niñas del grupo PrePUB y, respectivamente, de 165,2 ± 4,9 y 150,8 ± 4,4 cm en el grupo PUB. Mientras que la AH fue superior a -2 SDS en el 44,4% del grupo PrePUB y en el 27,7% del grupo PUB (), respectivamente, el 66,7% y el 69,8% alcanzaron una AH superior al límite inferior específico de sus padres ().
(a)
(b)
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3.3. Crecimiento puberal (Tabla 3)
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La SDS de altura al inicio de la pubertad fue significativamente menor en el grupo PUB en comparación con el grupo PrePUB. En el grupo PUB, hubo una ganancia de 0,6 ± 0,7 en la SDS de altura desde el inicio de la pubertad hasta la AH, mientras que en el grupo PrePUB, la SDS de altura aumentó en 0,2 ± 0,9 durante este período. La ganancia total de altura puberal, tanto en niños como en niñas, fue significativamente mayor en el grupo PUB que en los pacientes PrePUB (respectivamente, 28,2 ± 5,3 frente a 23,2 ± 3,3 cm en los niños y 21,5 ± 5,6 frente a 16,7 ± 5,3 cm en las niñas).
3.4. Análisis multivariante (Tabla 4)
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Se utilizó la regresión lineal múltiple para determinar los factores que influyen en la SDS de la AH y en la ganancia total de altura. Se incluyeron en el modelo las siguientes variables: SDS de longitud y peso al nacer, sexo, SDS de altura objetivo, SDS de altura y peso al inicio, dosis total media (μg/kg/día), duración total del tratamiento con GH, SDS de ganancia de altura durante el primer año de tratamiento con GH y el factor de grupo PrePUB o PUB. Se observó una respuesta de crecimiento y un resultado de altura adulta significativamente menores en las mujeres en comparación con los hombres, en los pacientes más ligeros al inicio del tratamiento con GH y en los pacientes púberes. La SDS de la AH se correlacionó positivamente con la SDS de la altura al inicio de la GH.
4. Discusión
Nuestro estudio retrospectivo demostró que los adolescentes de talla baja SGA que inician el tratamiento con GH justo antes (menos de un año) del inicio de la pubertad o en una etapa puberal temprana (alrededor de una edad media de 12,3 años) tienen una ganancia de altura modesta y variable (0,8 ± 0,7 SDS) cuando son tratados durante 4 años con una dosis media de 42 μg/kg/día. Sólo un tercio de ellos obtuvo una AH normal, que se asoció positivamente con la altura al inicio. Por otro lado, los adolescentes PEG tratados con GH alcanzaron una AH dentro del rango de altura objetivo de los padres en un porcentaje similar al de los niños PEG que fueron tratados al menos 1 año antes del inicio de la pubertad con una dosis similar pero durante más tiempo (1,7 años más). Además, su aumento de altura en la pubertad fue mayor que el de los niños prepúberes que comenzaron el tratamiento con GH 2,3 años antes. Nuestros datos sugieren que cuando los adolescentes PEG de baja estatura solicitan tratamiento con GH y responden a los criterios de reembolso, no deben ser excluidos del tratamiento con GH debido a su mayor edad y a su inminente desarrollo puberal, pero siempre debe darse un pronóstico de crecimiento realista.
La ganancia de altura puberal observada en los sujetos PEG que comenzaron el tratamiento con GH alrededor de la pubertad en nuestro estudio fue comparable a la observada en niños británicos sanos, que es de 29,5 cm en los niños (volumen testicular > 3 ml) y de 19,2 cm en las niñas (estadio B2 de Tanner) . En un estudio español, 31 niños PEG no tratados tuvieron una ganancia de altura puberal menor que la registrada en la población nacional de referencia. En un estudio israelí, se observó un crecimiento puberal total y una velocidad de estatura máxima similares en los niños PEG de baja estatura () en comparación con los niños de baja estatura nacidos de forma adecuada para la edad gestacional (). Sin embargo, el inicio más temprano de la pubertad en los niños PEG no se tuvo en cuenta en este estudio concreto.
En nuestro estudio, la edad de inicio de la pubertad fue relativamente tardía, tanto en niños como en niñas. Sospechamos que, además de la exclusión de los pacientes con tratamiento adicional con GnRH, podría estar implicado un sesgo de reclutamiento, ya que principalmente los adolescentes de baja estatura con un inicio de la pubertad más tardío, que experimentan una desaceleración del crecimiento prepuberal más pronunciada, podrían haber solicitado tratamiento con GH. Sin el tratamiento con GH, era de esperar una ganancia puberal bastante baja. El tratamiento con GH permitió que los pacientes PEG de baja estatura presentaran una ganancia de altura puberal normal como en los adolescentes no PEG de crecimiento normal. En el grupo prepuberal, la ganancia de altura puberal observada fue comparable con los incrementos reportados por Ranke y Lindberg en un grupo de 59 (24 mujeres) niños PEG cortos tratados al menos dos años antes del inicio de la pubertad.
Los estudios que evalúan la altura adulta de los niños PEG cortos que comienzan con GH alrededor del inicio de la pubertad son escasos. Carel et al. trataron con GH a una cohorte de 91 niños PEG de pubertad temprana a una edad media de 12,6 años durante una duración relativamente corta de 2,7 ± 0,6 años, a una dosis relativamente alta de 67 μg/kg/día. Muchos participantes interrumpieron el tratamiento prematuramente, antes de que la velocidad de su estatura fuera <2 cm/año. La ganancia total de altura fue de 1,1 ± 0,9 SDS, lo que hizo posible que el 47% de los adolescentes tratados con AGS alcanzaran una altura adulta dentro del rango normal para la población general (>-2 SDS). Lem et al. confirmaron que los pacientes PEG que comenzaron el tratamiento con GH durante la adolescencia a una edad media de 11,2 años (cuando el 46% ya estaba en la pubertad) a una dosis de 33 o 66 μg/kg/día todavía pueden tener un crecimiento de recuperación significativo. En 84 pacientes que alcanzaron la AH, la estatura mejoró de -2,9 SDS al inicio del tratamiento a -1,7 SDS en la AH (ganancia de estatura de alrededor de 1,2 SDS), lo que permitió al 62% de los adolescentes alcanzar una estatura adulta superior a -2 SDS.
En nuestro estudio, el resultado de crecimiento casi similar de los niños PEG tratados alrededor de la pubertad con los que empezaron unos años antes de la pubertad podría explicarse en parte por la duración relativamente corta del tratamiento con GH en el grupo prepuberal, que empezó la terapia con GH a una edad relativamente avanzada de 10,0 años. Los estudios que informan sobre la estatura adulta y la ganancia de estatura total en niños prepúberes con talla baja PEG después de la terapia continua con GH, pero que comenzaron el tratamiento con GH a una edad media mucho menor que la de nuestra cohorte, han encontrado mejores resultados de crecimiento. La ganancia media de estatura fue de 1,4 SDS (; inicio de GH alrededor de los 7,8 años) en el estudio de Ranke y Lindberg y de 1,7 SDS (; inicio de GH a los 7,7 años) en el estudio de Bannink et al. . Esperamos que dentro de los siguientes 5 años, más pacientes con SGA que hayan comenzado la GH a una edad más temprana alcancen la altura adulta y estén disponibles en nuestro registro para un análisis comparativo de la altura adulta. Además, el estudio de los resultados de la calidad de vida y la situación laboral en relación con la edad de inicio del tratamiento podría ser de interés en esta cohorte de pacientes PEG.
Dada la amplia variación en la respuesta de crecimiento inducida por la GH tanto en sujetos prepúberes como púberes, se evaluaron los predictores de la respuesta de crecimiento y la AH. Al igual que en otros estudios , se encontró que la AH estaba positivamente relacionada con la SDS de altura al inicio. De acuerdo con los hallazgos de Dahlgren y Wikland, que incluían a niños prepúberes de baja estatura PEG, en nuestro estudio se encontró que los adolescentes PEG más ligeros experimentaban una mejor ganancia de altura. Nuestra hipótesis es que una menor adiposidad al inicio del tratamiento con GH en niños PEG y especialmente en adolescentes podría inducir un menor grado de hiperandrogenismo suprarrenal y/o hiperinsulinemia compensatoria causando una menor aceleración de la edad ósea . Además, la respuesta de crecimiento y el resultado final de estatura a la GH en nuestro estudio fueron dependientes del género. La menor respuesta de crecimiento en las niñas en comparación con los niños del grupo PUB no se explicó por una diferencia en la duración del tratamiento, sino que puede estar relacionada con la mayor influencia de los estrógenos que de los andrógenos en la maduración ósea. Se han encontrado niveles de estradiol en suero, tanto reducidos como aumentados, en niños PEG al final de la pubertad. Además, las mujeres PEG, en comparación con los varones, podrían correr el riesgo de padecer una adrenarquia más pronunciada y/o resistencia a la insulina, ambas asociadas a una maduración ósea más rápida. En nuestro estudio, no se encontró ningún efecto de la dosis de GH sobre el resultado de la AH, pero la dosis administrada osciló sólo entre 32 y 53 μg/kg/día para el 90% de la población. Mientras que en los años prepuberales se ha encontrado una ganancia de altura dependiente de la dosis en la mayoría de los estudios, esto podría ser de menor importancia a largo plazo y en los niños PEG puberales.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Se trata de un estudio retrospectivo, sin grupo de control en un número relativamente pequeño de pacientes. En los estudios retrospectivos y en los que una gran proporción se pierde durante el seguimiento (para una cuarta parte de los pacientes, no se informó de la estatura adulta en nuestro registro), podría haber cierta sobreestimación del efecto. Sin embargo, los estudios sin registro han informado de efectos de crecimiento similares o incluso mejores en adolescentes PEG. Por otra parte, nuestro enfoque para calcular la SGA utilizando referencias de adultos (SGA para la edad de 21 años) puede subestimar la SGA, ya que algunos pacientes podrían haber crecido algunos centímetros después de la última visita disponible en el registro. El registro no incluye a los niños PEG no tratados, por lo que no es posible realizar una comparación directa con los pacientes no tratados. En los adolescentes PEG no tratados, Carel et al. informó previamente de un aumento de la talla de 0,5 SDS desde el inicio de la pubertad, y debe tenerse en cuenta. La obtención de controles históricos para la comparación se consideró difícil por parte de los centros participantes, ya que se necesitan datos longitudinales hasta la estatura adulta y la tendencia secular podría favorecer una mayor AH en el grupo actual tratado con GH.
Para aumentar la eficacia del tratamiento con GH en los adolescentes PEG de baja estatura, se han probado varias opciones o se siguen investigando. Se han estudiado dosis más altas de GH en un ensayo reciente de Lem et al. . Estos autores demostraron que los pacientes PEG que iniciaban su tratamiento alrededor de la pubertad y eran tratados con una dosis de GH de 66 μg/kg/día obtenían una AH de 0,5-0,6 SDS más alta en comparación con los tratados con 33 μg/kg/día, después de corregir las variables influyentes (sexo, edad al inicio, SDS de altura al inicio, años de tratamiento antes de la pubertad y SDS de altura objetivo). Sin embargo, la decisión de tratar a los pacientes PEG con dosis más altas de GH debe sopesarse con los posibles problemas de seguridad a largo plazo, dado el riesgo de niveles elevados de IGF-1 en suero en hasta un tercio de los pacientes cuando se administran dosis de GH de 66 μg/kg/día . Además, el aumento de la dosis de GH está limitado por la etiqueta de la medicación para el PEG.
La adición de agonistas de la GnRH se ha probado en adolescentes PEG de corta edad con el fin de prolongar la duración del tratamiento con GH y mejorar el resultado de la talla adulta . Sin embargo, no hay pruebas convincentes de que la AH en niños PEG cortos tratados con GH pueda mejorarse posponiendo el inicio de la pubertad con un agonista de la GnRH. En un estudio aleatorio de adolescentes de baja estatura (estadios 2 y 3 de Tanner), nacidos con un peso adecuado al nacer () o PEG () con una estatura adulta prevista inferior a -2 SDS y que recibieron GH en combinación con un agonista de la GnRH durante 3 años, no se observó ninguna diferencia en la estatura adulta en comparación con un grupo de control no tratado de la misma edad y estatura () . Lem et al. han demostrado que la adición de un agonista de la GnRH durante 2 años en niños PEG tratados con GH de baja estatura con una altura al inicio de la pubertad <140 cm (considerada como una mala expectativa de AH) tuvo una AH similar a la de los pacientes que sólo recibieron GH. Debería estudiarse más a fondo la prolongación de la fase de crecimiento puberal durante un período mucho más largo mediante un agonista de la GnRH y/o la adición de agentes bloqueadores de estrógenos, ya que se comprobó que la administración de agonistas de la GnRH durante 3,5 años aumentaba la estatura adulta en 0,6 SDS en un grupo de 26 adolescentes con estatura muy baja de diferentes orígenes . El impacto psicosocial de este tratamiento combinado (rendimiento escolar, aceptación social y autoestima general) también debe investigarse más a fondo.
En conclusión, nuestro estudio muestra que los adolescentes con estatura baja que inician el tratamiento con GH en una etapa puberal temprana tienen una ganancia de altura modesta y variable. El mejor resultado de estatura adulta puede esperarse en aquellos con el menor déficit de estatura al inicio del tratamiento con GH. Nuestro hallazgo de que los pacientes femeninos y los que tienen un mayor peso corporal tienen un mayor riesgo de tener un mal resultado de altura en la edad adulta necesita ser confirmado en estudios más amplios.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
Los autores agradecen a C. Derycke y F. Verlinde su ayuda en la recogida de datos. Los autores desean agradecer también a los demás miembros de BESPEED que contribuyeron al registro BELGROW (registro belga de pacientes tratados con hormona de crecimiento): V. Beauloye, C. Brunelle, K. Casteels, M. Cools, M. Craen, K. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. Francois, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Maes, T. Mouraux, A-S. Parent, S. Tenoutasse, S. Van Aken, J. Vanbesien y R. Zeevaert.