¿Está usted seguro del diagnóstico?

A qué debe estar atento en la historia

Los pacientes suelen presentar una alteración neurológica; es decir, ataxia, desde los primeros meses de vida. La ataxia troncal (oscilaciones del tronco) puede ser evidente a los 5-6 meses de vida, mientras que la ataxia de la marcha aparece cuando el niño afectado empieza a caminar, con caídas frecuentes. La apraxia oculomotora (movimientos oculares voluntarios lentos o ausentes) es evidente a partir del segundo año de vida. La neurodegeneración es progresiva, llevando a los pacientes a una silla de ruedas en la segunda década de vida (Figura 1).

Figura 1.

Muchos pacientes (alrededor del 70%) sufren infecciones sinopulmonares recurrentes, llevando a la mayoría de ellos a la muerte en la adolescencia. La segunda causa de muerte es la aparición de leucemia o linfoma de células T o, más raramente, de tumores sólidos. La dramática radiohipersensibilidad asociada a esta enfermedad dificulta los tratamientos antitumorales, por lo que generalmente se utilizan protocolos atenuados.

Hallazgos característicos en la exploración física

El segundo sello distintivo de la enfermedad es la presencia de telangiectasias oculocutáneas (Figura 2), presentes en más del 90% de los pacientes. A nivel cutáneo, a menudo se observan manchas de color café con leche, granulomas, zonas hipo e hiperpigmentadas, así como canas tempranas. Un aspecto progeroide es característico de muchos pacientes.

Resultados esperados de los estudios diagnósticos

El diagnóstico se apoya en los niveles elevados de alfafetoproteína en suero y en un aumento de la tasa de rotura cromosómica, tanto espontánea como inducida por radiaciones gamma y fármacos radiomiméticos, y en la ausencia de la proteína ATM (como muestra el análisis Western Blot). La resonancia magnética nuclear (RMN) demuestra una atrofia cerebelosa inespecífica, que afecta al vermis y/o a los hemisferios, y el agrandamiento del cuarto ventrículo.

Confirmación del diagnóstico

La confirmación del diagnóstico es a veces difícil en pacientes con un fenotipo más leve; el diagnóstico diferencial respecto a AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 y AOA2 (ataxias con apraxia oculomotora tipo 1 y 2 (AOA1, AOA2) se realiza principalmente en el laboratorio sobre la base de un Western blot múltiple realizado con los anticuerpos específicos. El análisis molecular del gen ATM, realizado mediante cromatografía líquida desnaturalizante de alto rendimiento (DHPLC), secuenciación directa y/o ensayo de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA), da la confirmación definitiva del diagnóstico.

¿Quién tiene riesgo de desarrollar esta enfermedad?

La Ataxia Telangiectasia se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que dos padres sanos, ambos portadores de una mutación ATM, tienen en cada embarazo un 25% de riesgo de dar a luz a un niño afectado. Como ocurre con otras enfermedades autosómicas recesivas, la consanguinidad es un factor de riesgo. La Ataxia Telangiectasia está presente en todo el mundo.

¿Cuál es la causa de la enfermedad?

Etiología

La ataxia telangiectasia está causada por mutaciones bialélicas en el gen ATM

Patofisiología

El gen ATM es un controlador del ciclo celular y de la respuesta celular al estrés oxidativo y a las roturas de doble cadena del ADN, las lesiones más tóxicas del ADN. La ausencia de la proteína ATM conduce a una desregulación del ciclo celular, a la no reparación de las lesiones del ADN y a un aumento de la tasa de daño cromosómico.

Implicaciones sistémicas y complicaciones

La ataxia telangiectasia es una enfermedad multisistémica con características neurológicas, inmunológicas y endocrinas. La complicación más llamativa es la recurrencia de infecciones sinopulmonares, debido a la inmunodeficiencia y/o a la dificultad para deglutir, lo que provoca aspiración (ab ingestis pneumoni). La infusión periódica de inmunoglobulinas y el apoyo fisioterapéutico constante podrían retrasar las consecuencias de estos defectos.

Opciones de tratamiento

La prevención de las manifestaciones primarias de la enfermedad ha sido hasta ahora infructuosa. En los últimos años se han intentado terapias sintomáticas con efectos mínimos o nulos. Recientemente, se ha demostrado que pocos pacientes responden a la terapia con corticosteroides. Actualmente se están realizando ensayos terapéuticos con beta y dexa-metasona para ampliar el número de pacientes tratados y encontrar la dosis óptima que pueda reducir los efectos colaterales de la administración prolongada de corticosteroides.

Enfoque terapéutico óptimo para esta enfermedad

Los pacientes deben someterse constantemente a fisioterapia, especialmente para aliviar los problemas respiratorios. La hipoterapia también es fructífera, especialmente para mejorar la postura atáxica. Las sillas de ruedas son necesarias a partir de los 10-12 años de edad en los pacientes con la forma clásica y grave de la enfermedad.

Manejo de los pacientes

El seguimiento de los pacientes es obligatorio tanto para los problemas neurológicos como inmunológicos. Sin embargo, debido a la ausencia de una terapia eficaz, la caquexia progresiva es imparable. Si hay malignidad, deben utilizarse protocolos terapéuticos atenuados.

Escenarios clínicos inusuales a tener en cuenta en el manejo de los pacientes

En los últimos años, el número de pacientes diagnosticados en edad adulta ha aumentado, debido al perfeccionamiento de los instrumentos de diagnóstico. Estos pacientes tienen un inicio tardío (al menos después de la pubertad) de las características neurológicas, comenzando generalmente con la afectación periférica (hipotonía, temblores, corea).

La ataxia se hace evidente años después del inicio y podría permanecer leve durante años, permitiendo una vida bastante normal y también la reproducción. Teniendo en cuenta el fenotipo leve, un dosaje de alfafetoproteína sérica es, en nuestra opinión, obligatorio en todos los pacientes adultos con ataxia idiopática y resultados moleculares negativos con respecto a las otras formas de ataxia del adulto.

En los pacientes clásicos, la mejora de la calidad de vida ha prolongado en las dos últimas décadas la esperanza de vida; como consecuencia, el número de pacientes con AT que sufren tumores está aumentando y se describen con frecuencia tumores sólidos (meningioma, carcinomas de mama y gástricos, etc.). Los oncólogos deben ser cuidadosos en el tratamiento de estos pacientes, utilizando protocolos atenuados así como reduciendo la cantidad de análisis radiológicos.

¿Cuál es la evidencia?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. «Eficacia de la betametasona en dosis muy bajas sobre los síntomas neurológicos en la ataxia-telangiectasia». Eur J Neurol. 2010 sep 14. (El objetivo de este estudio fue evaluar la dosis mínima terapéuticamente efectiva de betametasona sobre los síntomas neurológicos de la AT en seis pacientes receptivos con AT. Los autores encontraron que la betametasona es eficaz en la AT a una dosis mínima y proporcionan evidencia de clase IIIA de que la betametasona a dosis muy bajas es eficaz para mejorar los signos neurológicos de los pacientes afectados con ataxia telangiectasia.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. «Betamethasone and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients». Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Este es el primer informe sobre el control de los síntomas del sistema nervioso central en pacientes con ataxia-telangiectasia. Describe la eficacia del tratamiento con corticosteroides en los síntomas del sistema nervioso central de un niño con ataxia-telangiectasia en el que los signos neurológicos mejoraron cuando, ocasionalmente, se le administró betametasona para tratar los ataques de bronquitis asmática.)

Chun, HH, Gatti, RA. «Ataxia-telangiectasia, un fenotipo en evolución». DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Este artículo de revisión describe los elementos de la ataxia-telangiectasia, resume los hallazgos de laboratorio y define las características de la distingue de otras ataxias cerebelosas autosómicas recesivas (ARCA) como la ataxia de Friedreich, la deficiencia de Mre11 (enfermedad similar a la AT) y las apraxias oculomotoras 1 (deficiencia de aprataxina) y 2 (deficiencia de senataxina) en las pruebas moleculares.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. «Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia». Dermatology. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (La telangiectasia es el hallazgo cutáneo clásico de la ataxia-telangiectasia (AT) y es a menudo el hallazgo físico que sugiere el diagnóstico. Los autores informan de un paciente en el que los granulomas cutáneos no infecciosos fueron la característica cutánea de presentación de la AT y discuten los síndromes de inmunodeficiencia que se asocian con granulomas cutáneos similares.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. «The genetic defect in ataxia-telangiectasia». Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Este artículo es una revisión detallada del defecto genético de la ataxia telangiectasia y su papel en la inestabilidad cromosómica y la radiosensibilidad tan características de esta enfermedad, haciendo hincapié en los conocimientos sobre la naturaleza del defecto proporcionados por la reciente identificación, mediante clonación posicional, del gen responsable, ATM.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. «Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients». Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (El diagnóstico clínico de la AT es difícil antes de los 4 años de edad. Los autores informan de los datos clínicos y citogenéticos de tres pacientes con AT de inicio y diagnóstico temprano a la edad de 12, 18 y 22 meses, respectivamente.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. «Anomalías motoras oculares en la Ataxia Telangiectasia». Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Aunque los movimientos oculares anormales son una característica destacada de la ataxia telangiectasia, las características de la disfunción oculomotora sólo se han comunicado en pequeños grupos de pacientes. Los autores examinaron los movimientos oculares en 56 pacientes con ataxia telangiectasia, obteniendo grabaciones electrooculográficas de los movimientos oculares en 33 sujetos.)

Louis-Bar, D. «Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux». Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (La primera descripción de pacientes con TA fue publicada por Syllaba y Henner en 1926. Informaron de tres hermanos checos adolescentes con coreoatetosis progresiva y telangiectasia ocular llamativa como una variante de la atetosis doble familiar de Ramsay Hunt. En 1941, Louis-Bar publicó una segunda descripción clínica de un niño belga de 9 años con ataxia cerebelosa progresiva y telangiectasias cutáneas extensas distribuidas en parches nevoides; no se informó de los antecedentes familiares ni de los estudios patológicos. El autor identificó el síndrome como una entidad no descrita previamente que pertenece a las facomatosas, ya sea una variante del síndrome de Sturge-Weber o una nueva entidad separada.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. «A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase». Science. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (El gen ATM, que está mutado en el trastorno autosómico recesivo de la ataxia telangiectasia , fue identificado por clonación posicional en el cromosoma 11q22-23. El descubrimiento de la ATM mejoró la comprensión de la AT y los síndromes relacionados y puede permitir la identificación de los heterocigotos de la AT, que tienen un mayor riesgo de cáncer.)