Los cientos de millones de células T que patrullan nuestro torrente sanguíneo y nuestros ganglios linfáticos son expertos en reconocer las células enfermas del cuerpo y matarlas. Y, aunque la idea fue descartada por la mayoría de los científicos durante los últimos 100 años, un puñado de estas células T están predispuestas a reconocer y matar el cáncer también.

Entonces, ¿por qué nuestro sistema inmunológico no hace ese trabajo? Siempre se sabe cuando se tiene un resfriado o una gripe, pero el cáncer llega sin siquiera un resoplido. ¿Por qué suele ser necesaria una prueba para saber que tenemos esta enfermedad mortal?

La respuesta a esa pregunta llegó en una serie de descubrimientos revolucionarios sobre cómo el cáncer utiliza trucos para desactivar, esconderse y abrumar nuestra respuesta inmune. El cáncer desactiva las células T antes de que tengan la oportunidad de pedir refuerzos, reproducirse en un abrumador ejército de clones y hacer su trabajo. Pero, ¿y si hubiera una forma de abrumar al cáncer, bombardeándolo con un gran número de células inmunitarias capaces de reconocerlo y matarlo?

El grupo de investigadores que consideraba esta posibilidad se llamaba inmunoterapeutas del cáncer, y cuando Emily Whitehead se presentó en el hospital, ya habían dedicado décadas al problema.

Pero antes de que pudieran esperar hacer ese ejército de clones, necesitaban peinar los cientos de millones de células del sistema inmunitario de un paciente e identificar la o las dos células T que resultaban estar perfectamente sintonizadas para reconocer el cáncer personal de ese paciente.

No es de extrañar que el señor perfecto fuera difícil de encontrar. De hecho, hasta la década de 1980, ni siquiera los inmunoterapeutas del cáncer estaban totalmente seguros de que el Sr. Perfecto existiera.

Identificar, extraer, fecundar, cultivar, clonar y, a continuación, activar la célula T perfecta contra el cáncer, fue en gran medida un trabajo de ensayo y error, realizado con poca financiación y escaso conocimiento de las abrumadoras complejidades biológicas del cáncer o del sistema inmunitario. La ciencia era increíblemente nueva; las células T no se habían descubierto hasta finales de la década de 1960.

Los inmunoterapeutas del cáncer estuvieron dando tumbos durante décadas, siendo el hazmerreír de la comunidad investigadora, incapaces de demostrar su teoría de que se podía ayudar al sistema inmunitario a reconocer y eliminar las células cancerosas, y en gran medida incapaces de ayudar a los pacientes reales de cáncer.

Mientras tanto, otro grupo de inmunoterapeutas del cáncer había empezado a considerar un enfoque diferente: En lugar de esperar localizar de algún modo las células T perfectas para matar el cáncer en el cuerpo de un paciente, crearían su propio Sr. Perfecto, diseñando una célula T Frankenstein cosida a partir de varias partes en el laboratorio. La célula T de Weird Science estaría diseñada específicamente para buscar y destruir el cáncer específico de un paciente.

La ingeniería es compleja, pero el concepto es sencillo. Una célula T individual sólo reconoce la proteína distinta de la célula enferma (llamada antígeno) que ha nacido para «ver», según lo determinado por un proceso de asignación aleatoria. El extremo de ese «ver» se llama receptor de la célula T, o TCR.

Cambie el TCR, y usted podría ser capaz de cambiar lo que esa célula T objetivos. Si se cambia por el correcto, se puede conseguir que se dirija a una enfermedad específica. Eso fue exactamente lo que se le ocurrió a un carismático investigador israelí llamado Zelig Eshhar.

A principios de los años 80, este doctor en apicultura empezó a pensar en el extremo comercial del TCR, la parte que se extiende a través de la superficie de la célula T como una antena proteica de agarre y que «ve» objetivos antigénicos específicos.

Para Eshhar, eso se parecía mucho a las garras proteicas de agarre de un anticuerpo. También parecía funcionar de la misma manera. Estas estructuras inmunes en forma de Y vienen en muchos sabores (cientos de millones), cada una pegada a una proteína específica de la enfermedad. Cada una de ellas era una llave en busca de su cerradura.

Eshhar podía imaginarse quitando el extremo del TCR y colocando un nuevo anticuerpo como un accesorio de vacío; si se cambiaba el anticuerpo, se podía cambiar lo que la célula T tenía como objetivo. En teoría, se podría tener un número casi infinito de nuevos aditamentos, cada uno de ellos específico para reconocer y unirse a un antígeno diferente y, por tanto, dirigido a una enfermedad diferente. Una tecnología de este tipo crearía toda una nueva clase de medicamentos.

Convertir la teoría de Eshhar en realidad requería un poco de bioingeniería, pero de alguna manera, en 1985, consiguió producir una simple prueba de concepto.

Llamó a su primitivo CAR un cuerpo T. Se trataba de una célula T reequipada para reconocer un objetivo antigénico relativamente obvio que había seleccionado, una proteína reveladora que lleva el hongo Trichophyton mentagrophytes, más conocido como pie de atleta. Este humilde experimento escondía posibilidades alucinantes.

Y llamó la atención de quienes se habían pasado la vida trabajando en las trincheras de la inmunoterapia contra el cáncer, entre ellos un inmunoterapista pionero, Steve Rosenberg. Rosenberg se había convencido por primera vez del potencial del sistema inmunitario para eliminar el cáncer en la década de 1960, tras examinar a un antiguo paciente con cáncer en fase IV cuyo sistema inmunitario había curado espontáneamente su propia enfermedad. Rosenberg se había preguntado si las células inmunitarias sobrecargadas del hombre podrían ayudar también a otros pacientes con cáncer.

En experimentos impensables hoy en día, Rosenberg había intentado precisamente eso, transfundir la sangre del hombre curado en las venas de un paciente con cáncer terminal en la cama de al lado. No funcionó, pero la promesa de la terapia de transferencia celular se le quedó grabada.

Durante las siguientes cinco décadas, el laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud de Rosenberg (y el de Philip Greenberg en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson de Seattle) serviría como una especie de colmena y refugio para el talento de la inmunoterapia.

En 1989 se convenció a Eshhar para que pasara un año sabático allí, uniéndose a otro joven y brillante investigador de los NIH llamado Patrick Hwu para crear una versión actualizada de lo que con el tiempo se conocería como «terapia celular adoptiva».

El examen de los tumores de un paciente bajo el microscopio reveló que, incluso cuando el ataque inmunológico más amplio había fracasado, unas pocas células T aún lograban reconocer con éxito los antígenos del tumor y abrirse paso. Estos robustos infiltradores serían sus células T perfectas y, con suerte, las semillas de su ejército de clones de asesinos del cáncer.

El objetivo de Hwu era intentar convertir en un arma este subconjunto de «linfocitos infiltrantes de tumores», o TILs, dotándolos de una carga adicional de potentes hormonas asesinas de tumores. «Zelig había demostrado que un anticuerpo y un linfocito T podían combinarse para atacar algo», explica Hwu, que dirige la división de medicina oncológica del Anderson Cancer Center de Houston (Texas). «Ahora la pregunta era: ¿podríamos conseguir que se dirigieran a las células cancerosas?»

Para que funcionaran como pequeños misiles guiados, necesitaban un sistema de guía, uno que los investigadores pudieran elegir y personalizar para dirigirse a varios tipos de cáncer. Partiendo de un lote de células T que resultaron ser unas TILs perfectas y activas contra el melanoma, Hwu y Eshhar las transformaron en nuevos TCR para que se dirigieran a los cánceres de ovario, colon y mama. «Zelig creó el receptor y yo lo puse en las células T», recuerda Hwu. «Era realmente difícil hacer eso en los años 90.»

Sin la ventaja de los vectores retrovirales o el Crispr, la tarea requería clavar una pequeña aguja en una célula T y microinyectar los nuevos genes del TCR una célula a la vez. «Pasamos mucho tiempo juntos», dice Hwe riendo. «Pasamos muchas noches en el laboratorio».

Ninguno de los resultados fue perfecto, pero las TIL que habían reorientado hacia el cáncer de ovario fueron las que mejor funcionaron de las tres, y el equipo pudo publicar el resultado, anunciando el nuevo nombre CAR-T y las tentadoras implicaciones de la tecnología.

No habían curado ningún cáncer, pero habían hecho avanzar la ciencia. Habían sustituido con éxito el volante de las células T y eso sabía cómo encontrar un cáncer específico. «La primera vez que conseguí que eso funcionara me sentí muy eufórico», recuerda Hwu. Pero se necesitaría algo más que la reorientación para diseñar una máquina de matar el cáncer.

Para ser eficaces, estas nuevas células también debían prosperar y replicarse, como hacen las células T normales. Las de primera generación no lo hicieron. Era como si alguna esencia vital se hubiera perdido durante la readaptación, resultando en CARs de limón que no funcionaban lo suficiente como para replicarse o matar. Su Frankenstein se levantaba de la mesa, sólo para desplomarse.

Será el investigador Michel Sadelain quien proporcione la solución inteligente a éste y otros problemas de ingeniería, creando un verdadero «fármaco vivo», como lo llamó Sadelain, un CAR de segunda generación que pueda reconocer una diana, expandirse clonalmente y conservar su otra funcionalidad de células T, con una vida tan larga como la del paciente.

Trabajando en su laboratorio, Sadelain (un lacónico intelectual científico que es el director fundador del Centro de Ingeniería Celular del Memorial Sloan Kettering, entre otras cosas) también dio a su nuevo CAR una nueva e importante diana: una proteína llamada CD19 que se encuentra de forma exclusiva en la superficie de ciertas células cancerosas de la sangre.

CD-19 parecía una buena elección de CAR. Se encontraba en abundancia en la superficie de ciertos tipos de cáncer. También se expresaba en algunas células B normales, pero eso era aceptable. Si el CAR atacaba tanto a las células sanas como al cáncer, el daño colateral era soportable.

En un ser humano sano, las células B son aspectos esenciales del sistema inmunitario normal. Pero en pacientes como Emily, esas células B habían mutado y se habían vuelto cancerosas. Para sobrevivir, tendría que perderlas.

Por suerte, los médicos habían aprendido hace tiempo a mantener vivos a los pacientes sin células B. «Si te enfrentas a un cáncer terminal», dice Sadelain, «perder las células B no es tan malo».

Sadelain tenía ahora un CAR de segunda generación, elegante y autorreplicante, con mucho combustible y un objetivo cancerígeno realista. Su grupo compartió la secuencia de su nuevo CAR con el grupo de Rosenberg en el Instituto Nacional del Cáncer, así como con el laboratorio del investigador y médico de la Universidad de Pensilvania Carl June. (June, a su vez, también basó aspectos de su diseño de CAR en una muestra prestada por Dario Campagna, del Hospital de Investigación Infantil St. Jude.)

Estos tres grupos -todos ellos presionando para que se realicen ensayos en humanos de esta compleja y potente nueva terapia contra el cáncer- eran ahora competidores. Al mismo tiempo, trabajaban juntos, tomando prestadas y mejorando las ideas de los demás.

El grupo de Sadelain había sido el primero en iniciar los ensayos clínicos con células T CAR-19, el de Rosenberg el primero en publicar; su exitoso ensayo con CAR-T redujo los tumores en un paciente con linfoma. Pero sería el ensayo de Carl June con Emily Whitehead el que acapararía la atención y determinaría si había un futuro para la CAR-T.

June era muy consciente de lo que estaba en juego. Si su CAR era demasiado agresivo para un paciente pediátrico, si su potente fármaco-franken resultaba ser un asesino demasiado poderoso para ser controlado, Emily moriría. Y cualquier esperanza de salvar a otros cientos de niños con esta tecnología probablemente moriría con ella.

Aunque June se formó como oncólogo especializado en leucemia, su trabajo en la crisis del SIDA le había convencido del potencial del sistema inmunitario para matar el cáncer. Varios inmunólogos especializados en cáncer habían ganado su fe de esa manera. Ser testigo de la prevalencia de cánceres antes raros en pacientes inmunocomprometidos parecía una prueba de la conexión entre el sistema inmunitario y el cáncer, aunque el consenso científico fuera que no existía tal conexión.

Pero si la niña moría a causa del experimento, si su poderoso fármaco-franken atacaba su cuerpo en lugar del cáncer, estaba igualmente seguro de que el resultado sería horrible y trágico. Y que cualquier posibilidad de que el CAR-T curara alguna vez el cáncer en los cientos de otros niños que morían de LLA moriría probablemente con ella.