El debate entre los expertos abarca desde las opciones de tratamiento en las primeras fases hasta el papel actual de la quimioterapia

Por Alice Goodman

, 2020

Con la disponibilidad de una serie de agentes dirigidos eficaces para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), surge la pregunta de si la quimioterapia todavía tiene un papel en el tratamiento de esta neoplasia. En la Reunión Anual 2019 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) & Exposición, los expertos en LLC Susan M. O’Brien, MD, y Stephan Stilgenbauer, MD, debatieron este tema -así como varias otras cuestiones clave en el manejo de los pacientes con este tipo de leucemia- en una sesión de punto-contrapunto llamada «¿Está la quimioterapia para la LLC en soporte vital?». En su mayor parte, ambos expertos estuvieron de acuerdo, pero algunas diferencias de enfoque pueden reflejar las perspectivas estadounidenses frente a las europeas/alemanas.

El Dr. O’Brien es Director Asociado de Ciencias Clínicas del Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, California. El Dr. Stilgenbauer es profesor de la Universidad de Ulm y de la Universidad de Saarland, Alemania.

Enfermedad asintomática

¿Es necesario realizar pruebas en el caso de la LLC asintomática y en fase temprana?

Dr. O’Brien: Hay dos maneras de ver esto. Si el paciente es asintomático, se podría argumentar que los resultados de las pruebas no conducirían al tratamiento. Para los pacientes con LLC asintomática, todavía usamos «observar y esperar», y los resultados de las pruebas no cambiarían eso. La razón para obtener las pruebas sería el valor pronóstico. Los pacientes con LLC pueden tener diferentes resultados, y muchos pacientes querrán saber qué pueden esperar en el futuro. Sin las pruebas, no se les puede decir qué esperar.

Dr. Stilgenbauer: Las directrices para la LLC asintomática en fase temprana recomiendan que no se requieran pruebas, porque no hay que tomar decisiones de tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los pacientes quieren su citogenética, y esta información puede informar nuestras futuras estrategias de tratamiento. El estado de la mutación del IGHV puede diferenciar a los pacientes en una fase temprana que tendrán un buen resultado. Yo diría que no deberíamos tomar decisiones de tratamiento en esta fase, pero sería estupendo informar a los pacientes sobre la genómica (por ejemplo, del del) y el estado de la mutación del IGHV.

¿Qué pasa si el paciente tiene una enfermedad con mutación del IGHV?

Dr. O’Brien: Nadie aquí se inclinaría por tratar a ese paciente. Usted trata esa enfermedad cuando causa un problema. La LLC con mutación del IGHV es a menudo indolente, y la mayoría de los pacientes son asintomáticos. La edad media en el momento del diagnóstico es de 70 años, y los pacientes pueden morir por otras causas.

Podría pensarse que esta posición va en contra de todo el paradigma del tratamiento del cáncer, pero en la LLC, la iniciación temprana de terapias más antiguas en este entorno en comparación con la observación y la espera (en ensayos aleatorios) no mostró ninguna diferencia en la supervivencia; un tercio de los pacientes asintomáticos pueden no necesitar nunca tratamiento.

«Nadie aquí se inclinaría por tratar a un paciente con LLC con mutación del VGH. Se trata esa enfermedad cuando causa un problema».

– Susan M. O’Brien, MD

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Enfermedad sintomática

El paciente lleva 5 años desde el diagnóstico y ha sido tratado con observación activa. Los signos y síntomas incluyen la palpación del bazo y del ganglio axilar derecho, el empeoramiento de la fatiga y una infección sinusal. En este momento, ¿qué pruebas pediría?

Dr. O’Brien: Aunque no había ninguna anomalía por hibridación fluorescente in situ (FISH) en el momento de la presentación, podría haber un cambio en la citogenética. Yo querría un panel de FISH, particularmente para del(17p) y la evaluación del estado de la mutación P53. Si estas mutaciones están presentes, entonces no trataría a este paciente con quimioterapia.

Dr. Stilgenbauer: No podría estar más de acuerdo. Si encontramos una deleción 17p o una mutación TP53, el paciente tendrá un peor resultado que si no la tuviera, sobre todo si se trata con quimioterapia.

Decisiones de tratamiento basadas en las mutaciones genéticas

¿Qué tratamiento le daría a una persona sana de 62 años sin deleción 17p ni mutación TP53 que tiene la enfermedad con mutación IGHV?

Dr. O’Brien: Yo elegiría fludarabina/citarabina/rituximab (FCR). Tenemos un ensayo aleatorio que compara ibrutinib/rituximab con FCR en pacientes jóvenes sin deleción 17p. La supervivencia libre de progresión es superior con ibrutinib/rituximab en el análisis por intención de tratar y en los pacientes elegibles.1

Es importante señalar que el resultado difiere según el estado de la mutación del IGHV, y hasta ahora hemos visto el beneficio en los pacientes con IGHV no mutado. Los pacientes con IGHV no mutado tienen una supervivencia libre de progresión mucho más corta con la quimioterapia. Hasta ahora, no hay diferencia entre ibrutinib/rituximab y FCR en la supervivencia libre de progresión para los pacientes con un gen IGHV mutado.

Estoy muy convencido de los datos a largo plazo con FCR. Los pacientes tratados con FCR que tienen el IGHV mutado tienen una supervivencia libre de progresión favorable a largo plazo; hay una meseta en la curva de supervivencia libre de progresión en torno al 60% a los 11 a 16 años. Si el paciente es negativo para la enfermedad mínima residual (ERM), este porcentaje se eleva al 80%. Creo firmemente que algunos pacientes se curan después de la FCR. La capacidad de tolerar el régimen es importante. En este contexto, la FCR es el camino a seguir.

Dr. Stilgenbauer: Estos datos proceden de un ensayo de un solo brazo en el MD Anderson, un centro altamente especializado. Sólo una minoría de los pacientes con LLC que requieren tratamiento tienen IGHV mutado y no se puede asumir la curación, ya que hay un patrón continuo de recaídas tardías. El ensayo controlado aleatorio ECOG1912 mostró más muertes con FCR que con ibrutinib/rituximab, en su mayoría debidas a la progresión de la LLC. La tolerabilidad es mejor con ibrutinib/rituximab: la neutropenia, la trombocitopenia, la anemia, la infección y la fiebre neutropénica son significativamente más frecuentes con FCR.2

Dr. O’Brien: Los datos del ensayo son interesantes en el sentido de que las muertes fueron por LLC.

La siguiente pregunta es, ¿quiénes son estos progresores tempranos? Otras anormalidades moleculares pueden ser capaces de identificarlos. Si experimentan una progresión de la enfermedad, ¿por qué murieron y no recibieron otros tratamientos? La verdadera pregunta es si ibrutinib producirá la misma meseta de supervivencia libre de progresión que el FCR. Necesitamos un seguimiento más prolongado para determinarlo.

Función de las pruebas de ERM

El paciente recibió seis ciclos de FCR y tiene ERM al finalizar la terapia. ¿Es importante la prueba de MRD?

Dr. Stilgenbauer: Aunque estoy a favor de los análisis de laboratorio, no recomendaría las pruebas de MRD en la práctica clínica rutinaria. No hay evidencia alguna de que cambiemos el tratamiento basándonos en el estado de la MRD. Esto no debería llevarse a cabo fuera de los ensayos clínicos.

«Aunque estoy a favor de los análisis de laboratorio, no recomendaría las pruebas de MRD en la práctica clínica rutinaria».

– Stephan Stilgenbauer, MD

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Dr. O’Brien: Sabemos claramente que el estado de MRD es importante y que el estado de MRD negativo predice mejores resultados. Sin embargo, se podría argumentar que, fuera de un ensayo clínico, no hay razón para hacerse la prueba. La razón es que, para los pacientes que no son indetectables para la MRD, no tenemos una estrategia. Sabemos que no tendrán una remisión tan duradera, pero no sabemos qué hacer en ese momento para convertirlos en indetectables para MRD. La única razón para hacer la prueba es que, si un paciente es MRD-positivo después del tratamiento FCR, no quiero ofrecer una falsa esperanza de que no es probable que recaiga, ya que lo es.

Opciones de tratamiento para pacientes mayores

Un nuevo paciente que tiene 74 años necesita tratamiento. Tiene IGHV mutado, FISH normal, un buen estado de rendimiento y se considera que tiene una enfermedad de riesgo favorable. ¿Cómo lo trataría?

Dr. O’Brien: Basándose en el ensayo iLLUMINATE, hubo una diferencia dramática en la supervivencia libre de progresión que favoreció a ibrutinib/obinutuzumab frente a clorambucil/obinutuzumab en pacientes no tratados con LLC: la mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó en el brazo de ibrutinib frente a 19 meses en el brazo de control. Los pacientes con IGHV no mutado (de alto riesgo) tuvieron resultados aún peores en el brazo de control.3

El ensayo ALLIANCE incluyó a pacientes mayores no tratados con LLC y comparó ibrutinib más o menos rituximab frente a bendamustina/rituximab.4 Ambos brazos que contenían ibrutinib tuvieron una supervivencia libre de progresión significativamente mejor que bendamustina/rituximab.

Nunca utilizo bendamustina/rituximab; utilizo FCR por la posibilidad de una pronunciada supervivencia libre de progresión a largo plazo y una fracción de curación. Sin embargo, eso es mucho menos relevante en un paciente de 74 años; en un paciente tan mayor, independientemente del estado de la mutación, prefiero dar un régimen que no esté asociado con la mielosupresión y un mayor riesgo de infección. Los pacientes de edad avanzada se desaconsejan muy rápidamente si contraen una infección. Mi elección es un régimen sin quimioterapia. Ibrutinib tiene el mejor resultado y es mi primera opción.

Dr. Stilgenbauer: En el ensayo ELEVATE TN (acalabrutinib con o sin obinutuzumab frente a clorambucil con obinutuzumab) presentado en ASH 2019, hubo un marcado beneficio en el brazo de acalabrutinib. El seguimiento es corto, de poco más de 2 años.5

A pesar de la oportunidad de cruzar, hay una tendencia a una ventaja de supervivencia global con una terapia novedosa. Es mejor disponer de una opción sin quimioterapia en el entorno de primera línea.

El ensayo multicéntrico de fase III CLL 14 incluyó a 432 pacientes no tratados con LLC con «enfermedad activa» y comparó clorambucil/obinutuzumab frente a venetoclax/obinutuzumab.6 Los acontecimientos adversos no fueron muy diferentes entre los brazos. Venetoclax/obinutuzumab produjo una supervivencia libre de progresión significativamente mejor que la de clorambucil/obinutuzumab. Los pacientes con IGVH no mutado fueron los que más se beneficiaron, pero los pacientes con IGHV mutado también obtuvieron mejores resultados en el brazo de venetoclax/obinutuzumab. Yo optaría por la nueva combinación de tratamiento.

¿Cómo trataría a un paciente de 62 años con del(17p)?

Dr. O’Brien: Hasta hace poco, la respuesta era ibrutinib. A estos pacientes les va mal la quimioterapia. Sin embargo, sólo un 5% de los pacientes con LLC no tratados previamente tienen del(17p).

Dr. Stilgenbauer: En esta población, la quimioterapia no es una opción. Yo diría que, además de los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), ahora tenemos también otras opciones disponibles, incluyendo venetoclax/obinutuzumab, según el ensayo CLL14.

Adherencia del paciente

El paciente fue tratado con ibrutinib por adelantado. Utiliza cuidados de apoyo durante el tratamiento con agentes orales? ¿Tiene algún consejo sobre la adherencia?

Dr. O’Brien: No utilizo cuidados de apoyo con antibióticos profilácticos. No tengo grandes ideas sobre cómo arreglar la adherencia. Mi única estrategia es preguntar cuántas dosis se ha saltado el paciente, en lugar de si se ha saltado alguna. Esa formulación podría hacer más aceptable para ellos admitir que se perdieron dosis.

Dr. Stilgenbauer: Las duraciones de tratamiento más cortas tienen un beneficio teórico para la adherencia. Yo no utilizaría medidas profilácticas en el entorno de primera línea. Sin embargo, con los nuevos agentes, tenemos que ser conscientes de las interacciones farmacológicas. Tenemos que prestar atención a la posibilidad de infecciones invasivas con los inhibidores de BTK y seguir la información de la prescripción con respecto al síndrome de lisis tumoral y la hidratación con venetoclax.

El paciente inicial (en forma y joven sin deleción 17p/mutación TP53 y con IGHV mutado) ha estado en remisión durante 56 meses después de la FCR. No hay síntomas, pero el recuento de glóbulos blancos está empezando a aumentar y el paciente tiene trombocitopenia.

Dr. O’Brien: Si la única indicación era la trombocitopenia, piense en la trombocitopenia inmunitaria como causa subyacente. Si usted sospecha eso y lo trata, usted podría no necesitar tratar la enfermedad subyacente. Si el paciente no tiene mucha enfermedad, entonces observaría y esperaría, monitoreando por más enfermedad.

Dr. Stilgenbauer: Cualquier desarrollo o empeoramiento de la citopenia debido a la LLC puede justificar el tratamiento. Siga al paciente y compruebe los recuentos de células sanguíneas.

Al cabo de unos meses, el recuento de plaquetas descendió. Digamos que este paciente no tenía trombocitopenia inmune.

Dr. O’Brien: RESONATE fue un ensayo aleatorizado en LLC en recaída o refractaria que comparó ibrutinib frente a obinutuzumab; se administró ibrutinib hasta la enfermedad progresiva.7 (El protocolo se modificó posteriormente para permitir el crossover.) Se observó una diferencia drástica a favor de ibrutinib en la población total y en los pacientes de alto riesgo. Por líneas de tratamiento previo, los mejores resultados se obtuvieron con un solo tratamiento previo. En la era actual de los nuevos agentes, nadie daría cuatro líneas de terapia previas antes de dar una terapia dirigida.

Dr. Stilgenbauer: El ensayo de fase III MURANO comparó venetoclax/rituximab frente a bendamustina/rituximab, con venetoclax limitado en el tiempo durante 2 años. Se permitió la bendamustina previa si la duración de la respuesta era superior a 24 meses.8 La gran mayoría de los pacientes había recibido un tratamiento previo basado en la fludarabina. En una mediana de seguimiento de 4 años, la diferencia dramática en la supervivencia libre de progresión favoreció a venetoclax/rituximab. Los pacientes estuvieron sin recibir el fármaco durante una mediana de 22 meses. Aún más notable es la diferencia en la supervivencia global: la supervivencia global a los 4 años fue del 85% con venetoclax/rituximab frente al 67% con bendamustina/rituximab.

No hay ningún papel para la quimioterapia en el entorno de la recaída. Observamos mayores tasas de neutropenia con venetoclax/rituximab, pero la neumonía y las infecciones no son más frecuentes.

Recaída tras el tratamiento con ibrutinib

El paciente recibió ibrutinib y posteriormente recayó.

Dr. O’Brien: sospecho que podría tratarse de una transformación de Richter debido al nivel marcadamente elevado de lactato deshidrogenasa. Una biopsia se utiliza para determinar esto, pero las células son a menudo mezcladas con las células de CLL, y usted podría perder la transformación. Aquí es donde resulta útil la tomografía por emisión de positrones (PET). Ayuda a identificar un ganglio caliente para la biopsia. Por lo general, esto mostrará la transformación, pero todavía se necesita la biopsia, ya que una minoría significativa de pacientes con un ganglio linfático caliente en la PET puede tener infecciones como causa. Tendemos a ver la transformación temprano con ibrutinib.

«Si un paciente experimenta la progresión de la enfermedad temprano en ibrutinib, que debe triggersuspicion de la transformación de Richter».

– Susan M. O’Brien, MD

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En retrospectiva, algunos pacientes inscritos en los primeros ensayos de ibrutinib pasaron a la transformación de Richter, y esto ocurrió antes. Es probable que estos pacientes tuvieran una transformación oculta antes de tiempo y se descubrió que estaban transformados cuando no respondieron bien a ibrutinib. Si un paciente experimenta una progresión de la enfermedad al principio del tratamiento con ibrutinib, eso debería hacer sospechar de una transformación de Richter.

El El Dr. Stilgenbauer: Los datos son escasos sobre los pacientes que recaen después de ibrutinib o idelalisib.

Dr. O’Brien: Hay bastantes datos que apoyan el uso de venetoclax en pacientes refractarios a ibrutinib o idelalisib. Ahora hay datos emergentes que sugieren que si se elige venetoclax antes de ibrutinib, los pacientes responderán a ibrutinib en la recaída.

¿Y si el paciente recibe ibrutinib y venetoclax? ¿Qué tratamiento utilizaría usted en el entorno de tercera línea?

Dr. O’Brien: Mi opinión sería evitar la quimioterapia. Tal vez los inhibidores de PI3K, pero los datos sugieren que no son muy eficaces. La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos está por llegar, pero aún no está aprobada.

Dr. Stilgenbauer: La mayoría de los estudios incluyen pacientes cuya enfermedad no respondió a la quimioterapia y pasaron a los agentes novedosos. Ahora los pacientes reciben agentes novedosos en el entorno de primera línea, por lo que estamos viendo pacientes cuya enfermedad no respondió a venetoclax e ibrutinib pero que no tenían quimioterapia previa, y esto todavía puede ser una opción. Sin embargo, la esperanza es combinar nuevos agentes en este contexto y no utilizar la quimioterapia.

Dr. O’Brien: Estamos avanzando claramente hacia las combinaciones de nuevos agentes para la LLC recidivante o refractaria.

¿Cuál es el papel actual de la quimioterapia en la LLC?

Dr. O’Brien: Todavía discuto el uso de FCR, incluyendo los pros y los contras del uso de la quimioterapia en ese contexto. Las discusiones eran más fáciles cuando sólo teníamos ibrutinib continuo frente a la quimioterapia de tiempo limitado. Ahora tenemos venetoclax de duración limitada. La forma de presentar la información a los pacientes es importante. Yo no utilizaría la quimioterapia en el entorno de la recaída.

Dr. Stilgenbauer: Después de usar agentes novedosos, puede haber un papel para la quimioterapia en la tercera o más alta línea de terapia. El lugar donde la quimioinmunoterapia puede tener un papel en la terapia de primera línea es el paciente con LLC con mutación IGHV y sin mutación TP53 del(17p), donde se puede discutir la quimioterapia frente a un agente novedoso como opciones.

Dr. O’Brien: Nuestras observaciones deben tomarse en el contexto de una situación ideal en la que los pacientes tengan acceso a todos los tratamientos. Depende del país. En los Estados Unidos, tienen muchas opciones, pero esto no es universal.

DIVULGACIÓN: Dr. O’Brien ha recibido honorarios de AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics y Vaniam Group; ha sido consultor o asesor de AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics y Vaniam Group; ha recibido financiación de investigación institucional de Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals y TG Therapeutics; y ha recibido reembolsos por viajes, alojamiento u otros gastos de Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology y Regeneron. Dr. Stilgenbauer ha recibido honorarios de AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen y Roche; ha actuado como consultor o asesor de AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen y Roche; ha participado en un comité de oradores para AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen y Roche; ha recibido financiación para investigación de AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen y Roche; y ha sido reembolsado por viajes, alojamiento u otros gastos por AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen y Roche.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: El tratamiento con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab consigue una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo en la leucemia linfocítica crónica con mutación del IGHV. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab o quimioinmunoterapia para la leucemia linfocítica crónica. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib más obinutuzumab vs clorambucil más obinutuzumab en el tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica (iLLUMINATE): Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto y de fase III. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Regímenes de ibrutinib frente a quimioinmunoterapia en pacientes mayores con LLC no tratada. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Estudio de fase III de acalabrutinib combinado con obinutuzumab o solo frente a obinutuzumab más clorambucil en pacientes con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento. 2019 ASH Annual Meeting & Exposición. Resumen 31. Presentado el 7 de diciembre de 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax y obinutuzumab en pacientes con LLC y enfermedades coexistentes. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab en leucemia linfoide crónica previamente tratada. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab en leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.