Grupo farmacoterapéutico:

Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, simples, código ATC: C09CA06.

Mecanismo de acción

La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona y desempeña un papel en la fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y otros trastornos cardiovasculares. También interviene en la patogénesis de la hipertrofia y el daño de los órganos finales. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, como la vasoconstricción, la estimulación de la aldosterona, la regulación de la homeostasis de la sal y el agua y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

Candesartán cilexetil es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente en el principio activo, candesartán, por hidrólisis de ésteres durante la absorción en el tracto gastrointestinal. El candesartán es un ARAI, selectivo para los receptores AT1, con una unión estrecha y una disociación lenta del receptor. No tiene actividad agonista.

Efectos farmacodinámicos

Candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. No hay efecto sobre la ECA ni potenciación de la bradiquinina o de la sustancia P. En los ensayos clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con los inhibidores de la ECA, la incidencia de la tos fue menor en los pacientes que recibieron candesartán cilexetilo. Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos conocidos por su importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de angiotensina II (AT1) da lugar a aumentos relacionados con la dosis en los niveles de renina plasmática, de angiotensina I y de angiotensina II, y a una disminución de la concentración de aldosterona en plasma.

Eficacia clínica y seguridad

Hipertensión

En la hipertensión, candesartán provoca una reducción de la presión arterial dependiente de la dosis y de larga duración. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicación de hipotensión grave o exagerada en la primera dosis ni de efecto rebote tras el cese del tratamiento.

Tras la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo se produce generalmente en 2 horas. Con un tratamiento continuo, la mayor parte de la reducción de la presión arterial con cualquier dosis se alcanza generalmente en cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Según un metanálisis, el efecto adicional medio de un aumento de la dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad interindividual, cabe esperar un efecto superior a la media en algunos pacientes. Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y suave de la presión arterial durante 24 horas, con poca diferencia entre los efectos máximos y mínimos durante el intervalo de dosificación. El efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de candesartán y losartán se compararon en dos estudios aleatorios a doble ciego en un total de 1.268 pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción de la presión arterial mínima (sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez al día y de 10,0/8,7 mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en la reducción de la presión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Cuando se utiliza candesartán cilexetilo junto con hidroclorotiazida, la reducción de la presión arterial es aditiva. También se observa un aumento del efecto antihipertensivo cuando candesartán cilexetilo se combina con amlodipino o felodipino.

Los productos medicinales que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona tienen un efecto antihipertensivo menos pronunciado en los pacientes de raza negra (normalmente una población con bajo nivel de renina) que en los pacientes que no son de raza negra. Este es también el caso del candesartán. En un ensayo de experiencia clínica abierto en 5.156 pacientes con hipertensión diastólica, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en los pacientes de raza negra que en los que no lo eran (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartán aumenta el flujo sanguíneo renal y no tiene efecto sobre la tasa de filtración glomerular o la aumenta, mientras que la resistencia vascular renal y la fracción de filtración se reducen. En un estudio clínico de 3 meses de duración en pacientes hipertensos con diabetes mellitus de tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetil redujo la excreción de albúmina en orina (ratio albúmina/creatinina, media del 30%, IC del 95%: 15-42%). Actualmente no hay datos sobre el efecto de candesartán en la progresión a nefropatía diabética.

Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media 12 mg) una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado con 4.937 pacientes de edad avanzada (de 70-89 años; 21% de 80 años o más) con hipertensión leve a moderada a los que se les hizo un seguimiento durante una media de 3,7 años (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Los pacientes recibieron candesartán cilexetil o placebo con otro tratamiento antihipertensivo añadido según fuera necesario. La presión arterial se redujo de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo de candesartán cilexetil, y de 167/90 a 149/82mmHg en el grupo de control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el criterio de valoración principal, los eventos cardiovasculares mayores (mortalidad cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal e infarto de miocardio no mortal). Se produjeron 26,7 eventos por cada 1.000 pacientes-año en el grupo de candesartán frente a 30,0 eventos por cada 1.000 pacientes-año en el grupo de control (riesgo relativo 0,89; IC del 95%: 0,75 a 1,06; p=0,19).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dos grandes ensayos aleatorios y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o con diabetes mellitus de tipo 2 acompañada de evidencia de daño en los órganos finales. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han mostrado un efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados son también relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no deben, por tanto, utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para comprobar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió de forma prematura debido a un mayor riesgo de resultados adversos. Tanto la muerte cardiovascular como el ictus fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo y los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.

Población pediátrica

Los efectos antihipertensivos de candesartán se evaluaron en niños hipertensos de 1 a <6 años de edad y de 6 a <17 años de edad en dos estudios aleatorizados, multicéntricos a doble ciego, de 4 semanas de duración.

En niños de 1 a <6 años, 93 pacientes, el 74% de los cuales tenía enfermedad renal, fueron aleatorizados para recibir una dosis oral de candesartán cilexetilo en suspensión de 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg una vez al día.

El método principal de análisis fue la pendiente del cambio en la presión arterial sistólica (PAS) en función de la dosis. La PAS y la presión arterial diastólica (PAD) disminuyeron entre 6,0/5,2 y 12,0/11,1 mmHg con respecto al valor inicial en las tres dosis de candesartán cilexetilo. Sin embargo, dado que no hubo un grupo de placebo, la verdadera magnitud del efecto sobre la presión arterial sigue siendo incierta, lo que dificulta una evaluación concluyente del balance beneficio-riesgo en este grupo de edad.

En niños de 6 a <17 años, 240 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o dosis bajas, medias o altas de candesartán cilexetilo en una proporción de 1: 2: 2: 2. Para los niños que pesaban < 50 kg, las dosis de candesartán cilexetilo fueron de 2, 8 o 16 mg una vez al día. En los niños que pesaban > 50 kg, las dosis de candesartán cilexetilo fueron de 4, 16 o 32 mg una vez al día. Candesartán a dosis agrupadas redujo la SiSBP en 10,2 mmHg (p< 0,0001) y la SiDBP (p=0,0029) en 6,6 mmHg, desde la línea de base. En el grupo de placebo, también hubo una reducción de 3,7 mmHg en la SiSBP (p=0,0074) y de 1,80 mmHg para la SiDBP (p=0,0992) desde la línea de base. A pesar del gran efecto placebo, todas las dosis individuales de candesartán (y todas las dosis agrupadas) fueron significativamente superiores al placebo. La respuesta máxima en la reducción de la presión arterial en los niños de menos y más de 50 kg se alcanzó con las dosis de 8 mg y 16 mg, respectivamente, y el efecto se estabilizó después de ese punto.

De los inscritos, el 47% eran pacientes de raza negra y el 29% eran mujeres; la edad media +/- SD fue de 12,9 +/- 2,6 años. En los niños de 6 a < 17 años hubo una tendencia a un menor efecto sobre la presión arterial en los pacientes de raza negra en comparación con los que no eran de raza negra.

Insuficiencia cardíaca

El tratamiento con candesartán cilexetil reduce la mortalidad, disminuye la hospitalización debida a la insuficiencia cardíaca y mejora los síntomas en los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, como se demostró en el programa Candesartán en la insuficiencia cardíaca – Evaluación de la reducción de la mortalidad y la morbilidad (CHARM).

Este programa de estudio doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA, consistió en tres estudios separados: CHARM-Alternativo (n=2.028) en pacientes con FEVI ≤ 40% no tratados con un inhibidor de la ECA debido a la intolerancia (principalmente debido a la tos, 72%), CHARM-Agregado (n=2.548) en pacientes con FEVI ≤ 40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n=3.023) en pacientes con FEVI>40%. Los pacientes que recibían un tratamiento óptimo para la ICC al inicio del estudio fueron asignados aleatoriamente a placebo o a candesartán cilexetilo (titulado desde 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis más alta tolerada, dosis media de 24 mg) y fueron seguidos durante una mediana de 37,7 meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de los pacientes que seguían tomando candesartán cilexetilo (89%) estaban en la dosis objetivo de 32 mg.

En CHARM-Alternativo, el criterio de valoración compuesto de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC se redujo significativamente con candesartán en comparación con el placebo, cociente de riesgos (HR) 0,77 (IC del 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Esto corresponde a una reducción del riesgo relativo del 23%. El 33,0% (IC 95%: 30,1 a 36,0) de los pacientes con candesartán y el 40,0% (IC 95%: 37,0 a 43,1) de los pacientes con placebo experimentaron este criterio de valoración, diferencia absoluta del 7,0% (IC 95%: 11,2 a 2,8). Fue necesario tratar a 14 pacientes durante la duración del estudio para evitar que un paciente muriera de un evento cardiovascular o fuera hospitalizado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El criterio de valoración compuesto de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por insuficiencia cardíaca también se redujo significativamente con candesartán: HR 0,80 (IC del 95%: 0,70-0,92, p=0,001). El 36,6% de los pacientes con candesartán (IC del 95%: 33,7 a 39,7) y el 42,7% de los pacientes con placebo (IC del 95%: 39,6 a 45,8) experimentaron este criterio de valoración, diferencia absoluta del 6,0% (IC del 95%: 10,3 a 1,8).

Tanto los componentes de mortalidad como de morbilidad (hospitalización por ICC) de estos criterios de valoración compuestos contribuyeron a los efectos favorables de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetil dio lugar a una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,008).

En CHARM-Added, el criterio de valoración compuesto de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC se redujo significativamente con candesartán en comparación con el placebo, HR 0,85 (IC 95%: 0,75-0,96, p=0,011). Esto corresponde a una reducción del riesgo relativo del 15%. El 37,9% de los pacientes con candesartán (IC 95%: 35,2 a 40,6) y el 42,3% de los pacientes con placebo (IC 95%: 39,6 a 45,1) experimentaron este criterio de valoración, diferencia absoluta del 4,4% (IC 95%: 8,2 a 0,6). Fue necesario tratar a 23 pacientes durante la duración del estudio para evitar que un paciente muriera de un evento cardiovascular o fuera hospitalizado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El criterio de valoración compuesto de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC también se redujo significativamente con candesartán, HR 0,87 (IC del 95%: 0,78-0,98, p=0,021). El 42,2% de los pacientes con candesartán (IC del 95%: 39,5 a 45,0) y el 46,1% de los pacientes con placebo (IC del 95%: 43,4 a 48,9) experimentaron este punto final, diferencia absoluta del 3,9% (IC del 95%: 7,8 a 0,1). Tanto los componentes de mortalidad como de morbilidad de estos criterios de valoración compuestos contribuyeron a los efectos favorables de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetil dio lugar a una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,020).

En CHARM-Preserved, no se consiguió una reducción estadísticamente significativa en el criterio de valoración compuesto de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, HR 0,89 (IC del 95%: 0,77 a 1,03, p=0,118).

La mortalidad por todas las causas no fue estadísticamente significativa cuando se examinó por separado en cada uno de los tres estudios CHARM. Sin embargo, también se evaluó la mortalidad por todas las causas en las poblaciones agrupadas, CHARM-Alternativo y CHARM-Added, HR 0,88 (IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) y en los tres estudios, HR 0,91 (IC 95% 0,83 a 1,00, p=0,055).

Los efectos beneficiosos de candesartán fueron consistentes independientemente de la edad, el sexo y el medicamento concomitante. Candesartán fue eficaz también en pacientes que tomaban simultáneamente betabloqueantes e inhibidores de la ECA, y el beneficio se obtuvo tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a la dosis objetivo recomendada por las directrices de tratamiento.

En pacientes con ICC y función sistólica ventricular izquierda deprimida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo, FEVI ≤ 40%), candesartán disminuye la resistencia vascular sistémica y la presión de acuñamiento capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II, y disminuye los niveles de aldosterona.