Desde las extrañas condiciones de 1927, la descarga media de agua en el bajo Mississippi por sus principales afluentes ha sido cuidadosamente monitoreada. La descarga media del río principal en Vicksburg, Mississippi, se calcula en 570.000 pies cúbicos (16.140 metros cúbicos) por segundo. A unas 135 millas (215 km) río abajo de Vicksburg, aproximadamente el 25% de la descarga de sedimentos y agua del río se desvía hacia el río Atchafalaya a través del complejo Old River (estructuras de control de Old River). Sin embargo, estas estadísticas ocultan variaciones muy importantes en el caudal del río relacionadas con el estado fluctuante de los afluentes más grandes del Mississippi.

En términos generales, los afluentes occidentales tienen los regímenes de caudal más irregulares. Alcanzan un pico en primavera o a principios de verano que es hasta tres o cuatro veces mayor que su contribución en invierno. El alto Mississippi y sus afluentes alcanzan su máximo caudal más o menos en la misma época (marzo-junio), cuando al deshielo le siguen las lluvias de principios de verano. Sin embargo, la escorrentía invernal de esta zona también es considerable. La cresta del caudal del Ohio se produce un poco antes. En Metropolis, Illinois, justo por encima de la confluencia con el Mississippi, la mayor descarga mensual suele registrarse en marzo, momento en el que el Ohio puede estar aportando más de tres quintas partes del agua que se controla más allá de Vicksburg en el río inferior.

Así, el Ohio es el principal responsable de las situaciones de crecida del bajo Misisipi, que pueden verse agravadas por factores como las lluvias tempranas en las Grandes Llanuras, una repentina ola de calor a principios de la primavera que derrita las nieves del norte y fuertes aguaceros en todo el valle inferior. En tales condiciones, el río inferior se desbordará y presionará contra sus diques artificiales. Los afluentes retrocederán y formarán lagos al otro lado de esos mismos diques. La corriente, que normalmente no supera los 2 a 3,5 nudos (2,5 a 4 millas por hora), puede entonces duplicarse en los puntos estrechos del canal principal. Así, por ejemplo, la estación de control en Vicksburg, que en aguas bajas en 1936 registró tan sólo 93.800 pies cúbicos (2.660 metros cúbicos) por segundo, midió 2.060.000 pies cúbicos (58.330 metros cúbicos) por segundo en la etapa de aguas altas al año siguiente.

A finales de la primavera y principios del verano de 1993 se produjo otra inevitable pero inconcebible gran inundación en el Mississippi, esta vez limitada a las partes del río por encima de su confluencia con el Ohio (que no estaba inundado). Los ríos más afectados fueron la parte baja del Missouri, los ríos Des Moines y Raccoon en Iowa, y el Mississippi entre la frontera de Wisconsin-Illinois y Cape Girardeau, Missouri. Las inundaciones fueron provocadas por las lluvias persistentes en esta región. Por primera vez en la historia, el Mississippi y el Missouri se inundaron al mismo tiempo, a pesar de las 29 presas en el Mississippi y los 36 embalses gigantes en sus afluentes. El río Raccoon, en Des Moines, alcanzó una altura de 2,1 metros por encima de la anterior, lo que constituyó una inundación de 500 años (una inundación tan grande que, estadísticamente, sólo se produce una vez cada 500 años, o que tiene una probabilidad entre quinientos de producirse en cualquier año). En muchas partes de Iowa los cultivos no llegaron a plantarse. En total, se inundaron unos 15 millones de acres (6,1 millones de hectáreas) y se rompieron 40 diques federales y 1.043 diques no federales. Esta desastrosa inundación enseñó a muchos que las estructuras de control de inundaciones, como los diques, los muros de contención y las presas, funcionan en algunos casos, pero no proporcionan suficiente protección contra las inundaciones de 100 años (o más). Las inundaciones de 1993 enseñaron a muchos que un control estricto y total de ríos tan grandes como el Mississippi no es posible ni económicamente viable. Desde entonces, ha quedado claro que «vivir con el río» significa trasladar casas, granjas e incluso ciudades enteras fuera de las llanuras de inundación y permitir que estas zonas bajas se inunden de forma natural.

Se ha identificado una variedad de contaminantes, derivados de fuentes municipales, industriales y agrícolas, en las aguas y sedimentos del río Mississippi. Los compuestos orgánicos y los metales traza se encuentran en concentraciones relativamente bajas; además de los presentes de forma natural en el agua, proceden de los residuos industriales y municipales y de la escorrentía de las zonas agrícolas y urbanas. Sin embargo, se han encontrado altas concentraciones de bacterias asociadas a los desechos humanos aguas abajo de algunas ciudades y se han atribuido a las aguas residuales inadecuadamente tratadas que desembocan en el río; se ha comprobado que las concentraciones aguas abajo de Nueva Orleans, por ejemplo, son muchas veces mayores que las concentraciones por encima de la ciudad. Los contaminantes han tenido un efecto poco generalizado en la composición de las poblaciones de invertebrados bentónicos, que son indicativos de cambios en la calidad del agua. Las muestras de agua tomadas en Nueva Orleans han mostrado un contenido de oxígeno disuelto relativamente alto y una baja demanda bioquímica de oxígeno. Por tanto, según este índice, puede decirse que la contaminación del río es baja.