¿Qué es el CGRP?
El neuropéptido péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es un vasodilatador muy potente que desempeña un papel importante en la fisiopatología de la migraña.
Se identificó por primera vez hace más de 30 años y se encuentra como dos isoformas, una en el sistema nervioso periférico y central (α-CGRP) y la otra (β-CGRP) principalmente en el sistema nervioso entérico que rodea los intestinos.1
El CGRP y sus receptores son las dianas de las nuevas terapias para la prevención y el tratamiento agudo de la migraña.
¿Cuál es la evidencia de que el CGRP desempeña un papel en la fisiopatología de la migraña?
En la actualidad existen muchas pruebas que apoyan el papel del CGRP en la migraña.2 En 1990, un estudio descubrió que el CGRP se libera en la vena yugular externa durante la fase de dolor de cabeza de la migraña en pacientes con o sin aura.3 Desde entonces, varios estudios han demostrado que el CGRP se libera cuando se estimula el ganglio del trigémino y durante los ataques graves de migraña.1,2 Además, se ha demostrado que la administración de CGRP desencadena la migraña en los pacientes, y que la reversión de un ataque de migraña con un tratamiento eficaz con triptanes normaliza los niveles de CGRP.1,2 Las investigaciones han demostrado que los niveles de CGRP en sangre son significativamente más altos en las mujeres con antecedentes de migraña.4
Como el CGRP parece ser parte integral de la expresión clínica de la migraña, el bloqueo del CGRP ofrece una estrategia valiosa para el tratamiento de la migraña.
¿Qué enfoques se han utilizado para atacar el CGRP o su receptor?
Inicialmente se desarrollaron varios bloqueadores del receptor CGRP de molécula pequeña que mostraron eficacia clínica en la migraña aguda y proporcionaron una prueba de concepto de que dirigirse al CGRP era una estrategia eficaz contra la migraña. Sin embargo, los primeros agentes eran difíciles de producir en una formulación oral o tenían problemas de toxicidad.
Investigaciones posteriores demostraron que los anticuerpos monoclonales humanizados que bloquean la actividad del CGRP eran eficaces y bien tolerados en la prevención de la migraña. Se administran por vía subcutánea o intravenosa.5 Cuatro anticuerpos monoclonales – erenumab , galcanezumab , fremanezumab y eptinezumab (Vyepti) – están aprobados en un número creciente de países, para el tratamiento preventivo de la migraña episódica o crónica.
Como resultado de la investigación continua sobre los bloqueadores de los receptores CGRP de molécula pequeña, se desarrollaron nuevos agentes orales de la clase de fármacos «gepant» para el tratamiento agudo de la migraña, que han demostrado tener un buen perfil de eficacia y seguridad.6,7 Se han aprobado dos fármacos, el ubrogepant y el rimegepant , y se están desarrollando otros agentes
¿Cuál es el potencial de las terapias contra el CGRP para los pacientes con migraña?
Los ensayos clínicos están confirmando que los anticuerpos monoclonales contra el CGRP son eficaces en pacientes con migraña difícil de tratar que no responde a múltiples clases de otros fármacos para la migraña. 8-10 Los datos a largo plazo de los estudios de prevención de la migraña han empezado a mostrar que la eficacia y la tolerabilidad de los anticuerpos monoclonales contra el CGRP se mantienen durante períodos de hasta cinco años.11,12 La evidencia del mundo real también está mostrando que estas terapias son eficaces en pacientes con migraña refractaria y con comorbilidades.
Los principales expertos clínicos internacionales han descrito la tolerabilidad y la eficacia clínica de estos agentes como «un gran avance en la terapéutica de la migraña, en la que, desde los triptanes, no se han producido avances destacados en el tratamiento de esta enfermedad discapacitante».1
Los resúmenes de los datos de los ensayos clínicos están disponibles aquí.
- Karsan N, Goadsby PJ. Antagonistas del mecanismo CGRP y manejo de la migraña. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Liberación de péptidos vasoactivos en la circulación extracerebral de los humanos durante la cefalea migrañosa. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Aumento interictal de los niveles de CGRP en sangre periférica como biomarcador de migraña crónica. Neurology 2013;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. Nuevos enfoques terapéuticos para la prevención y el tratamiento de la migraña. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Eficacia, seguridad y tolerabilidad de la tableta de desintegración oral de rimegepant para el tratamiento agudo de la migraña: un ensayo aleatorio, de fase 3, doble ciego y controlado con placebo. Lancet. 2019 Jul 12. pii: S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Seguridad y tolerabilidad de ubrogepant tras una dosificación intermitente de alta frecuencia: Ensayo aleatorizado y controlado con placebo en adultos sanos. Cefalalgia. 2019 Sep 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Eficacia y tolerabilidad de erenumab en pacientes con migraña episódica en los que dos a cuatro tratamientos preventivos anteriores no tuvieron éxito: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 3b. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo para la prevención de la migraña en pacientes con fracaso documentado a hasta cuatro clases de medicación preventiva de la migraña (FOCUS): un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 3b. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Respuesta positiva a galcanezumab tras el fracaso del tratamiento con onabotulinumtoxinA en pacientes con migraña: análisis post hoc de tres estudios aleatorios a doble ciego. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Long-term efficacy and safety of erenumab in migraine prevention: Resultados de una fase de tratamiento abierta de 5 años de un ensayo clínico aleatorio. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo de fremanezumab en la migraña: un estudio aleatorio. Neurology 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499