Naše tělo a těla všech živých organismů fungují jako baterie: získáváme energii z potravy, světla nebo jiných zdrojů a ukládáme ji. V případě potřeby přeměňujeme energii v molekuly adenosintrifosfátu (ATP), primární nosiče energie, které se pak recyklují přibližně 500krát denně, stejně jako dobíjecí baterie. Za tento objev vděčíme britskému vědci a pozdějšímu nositeli Nobelovy ceny Peteru Mitchellovi, který na počátku 60. let 20. století formuloval chemiosmotickou teorii. V té době mnoho vědců Mitchellovu teorii odmítalo. Dnes je však všeobecně přijímáno, že molekuly ATP přenášejí biologickou energii do mitochondrií, „elektráren“ buněk. Tyto malé cytoplazmatické organely provádějí metabolické procesy, které udržují zdraví buněk a tkání. Od Mitchellova objevu zkoumalo mnoho vědců procesy, které udržují život v chodu. Mnoho otázek však zůstává. Například jakou roli hrají mitochondrie právě v metabolismu tukové tkáně a přispívají tukové buňky ke vzniku metabolických onemocnění, jako jsou adipozita a diabetes?

Tuková tkáň: víceúčelový orgán

Působení jako energetická banka, ukládání a uvolňování energie je jen jednou z rolí vysoce dynamické tukové tkáně. Adipocyty, zralé tukové buňky, také produkují a vylučují hormony, které ovlivňují příjem energie. Některé adipocyty navíc mohou přeměňovat chemickou energii v teplo. Adipocyty nejsou jedinou složkou tukové tkáně, která je tvořena také pojivovou tkání a dalšími buňkami, jako jsou preadipocyty, makrofágy, fibroblasty, endotelové buňky a kmenové buňky. Tyto buňky spolupracují na udržování integrity adipocytů a hormonální rovnováhy.

Různé typy tukové tkáně plní různé funkce. U člověka existují tři typy tukových dep, které se nacházejí hlavně pod kůží a uvnitř břicha: bílá, hnědá a béžová neboli brvitá tuková tkáň. Bílé adipocyty jsou poměrně velké kulovité buňky s několika mitochondriemi a jedinou kapičkou lipidů. Ukládají přebytečné kalorie ve formě triglyceridů, které se využijí v případě nedostatku energie. Bílá adipocytární tkáň má také endokrinní funkce a uvolňuje hormony, jako je leptin, adiponektin, mastné kyseliny a TNF-α, které regulují homeostázu živin, příjem potravy, zánět, kardiovaskulární činnost a regeneraci tkání (Medina-Gómez, 2016). Hlavní úlohou hnědých adipocytů je budování přirozené obrany proti podchlazení spalováním mastných kyselin k udržení tělesné teploty. Až do minulého desetiletí se vědci domnívali, že hnědá tuková tkáň je aktivní pouze u kojenců a malých dětí a že se později se stárnutím mění na bílou adipocytovou tkáň. PET skeny však identifikovaly biologicky aktivní hnědé adipocyty na různých místech pod kůží v nadklíčkové oblasti a kolem cév a pevných orgánů u dospělých (Sacks a Symonds, 2013). Hnědé adipocyty jsou menší než bílé, obsahují mnoho mitochondrií a několik malých kapiček lipidů. Vědci zkoumají, jak se béžové/hnědé adipocyty vyvíjejí a jak interagují s ostatními tukovými buňkami. V klidové fázi se podobají bílým adipocytům, ale po stimulaci chladem získají fenotyp podobný hnědým adipocytům spolu s termogenními schopnostmi těchto buněk (Sidossis a Kajimura, 2015).

I když mají různé typy tukové tkáně specifické vlastnosti, jejich funkce se vzájemně doplňují. Spolupracují spolu ve vyladěné kooperaci, aby udržely metabolickou rovnováhu. Co se však stane, když se tato rovnováha stane nestabilní? Nedávné studie ukázaly, že pokud je ochranná funkce hnědé tukové tkáně proti metabolickým onemocněním narušena, může dojít k onemocněním, jako je diabetes mellitus 2. typu a adipozita. Také nadbytek bílé tukové tkáně zvyšuje rizikový faktor srdečních onemocnění a srdečního selhání.

Pokus o identifikaci souvislosti mezi adipozitami a inzulinovou rezistencí

„Tuková tkáň obsahuje mnoho molekul, které se podílejí na procesech nezbytných pro udržení metabolické rovnováhy. Proto hraje klíčovou roli při vzniku metabolických onemocnění,“ vysvětluje Melissa Oleksonová, specialistka na vědeckou podporu ve společnosti PromoCell. Obezita dnes představuje celosvětovou zdravotní epidemii. Je spojena s onemocněními s vysokou úmrtností, jako je diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulární patologie. Obezita se každým rokem stává stále rozšířenější. Nedávné studie naznačují, že do roku 2025 bude celosvětově 18 % mužů a 21 % žen klasifikováno jako obézní a více než 300 milionů lidí bude trpět cukrovkou 2. typu spojenou s obezitou (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Na základě této alarmující prognózy se vědci snaží lépe charakterizovat molekulární mechanismy, které spojují tukovou tkáň s metabolickými poruchami. Obezita vzniká, když příjem energie převyšuje její výdej, a závisí také na interakci mnoha faktorů včetně genetiky, epigenetiky, životního prostředí a životního stylu (Schwartz et al., 2017). To vysvětluje, proč se na rozdíl od většiny endokrinních onemocnění vědci stále snaží pochopit základní mechanismy onemocnění. Navzdory desetiletím výzkumu a značným investicím stále chybí účinná terapie.

V případě „zdravého“ přírůstku hmotnosti se bílá tuková tkáň rozšiřuje změnou velikosti zralých adipocytů a náborem a diferenciací pluripotentních mezenchymálních kmenových buněk. Při „nezdravé“ obezitě je bílá tuková tkáň dysfunkční a nemůže se správně rozšiřovat, aby mohla ukládat přebytečnou energii. Tuk se pak ukládá v tkáních jater, svalů, srdce a dalších viscerálních orgánů, což vede k lokálním zánětům. Tato tzv. lipotoxicita pak může vyvolat inzulinovou rezistenci a zvýšit riziko diabetu 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění (Longo et al., 2019).

Když se tuková tkáň rychle zvětšuje, může způsobit buněčnou smrt, hypoxii a mechanický stres. Tyto signály podporují infiltraci makrofágy, které vedou k zánětlivé reakci. Při analýze tukové tkáně u obézních pacientů totiž vědci zjistili, že až 40 % buněk tvoří makrofágy (Weisberg et al., 2003). Chronický zánět nízkého stupně zhoršuje funkci tukové tkáně, brání adipogenezi a snižuje citlivost na inzulín. Aktivace imunitního systému v orgánech podílejících se na energetické homeostáze vytváří souvislost mezi obezitou a inzulinovou rezistencí.

Stále více důkazů naznačuje, že mitochondrie ovlivňují vznik a progresi obezity a souvisejících patologií. Poškození mitochondriálního dýchacího řetězce ohrožuje diferenciaci adipocytů (Cedikova et al., 2016). Na základě těchto poznatků vědci nadále usilují o hlubší pochopení molekulárních mechanismů odpovědných za dysfunkci tukové tkáně. To jim umožní vyvinout cílenou léčbu, aby pacienti již netrpěli negativními metabolickými důsledky obezity.

Hnědé a béžové adipocyty: potenciální cíle pro terapii

Společně s intervencemi zaměřenými na zlepšení zdraví tukové tkáně se hnědá tuková tkáň a béžové adipocyty ukazují jako slibné terapeutické cíle pro adipozitu. Hnědá tuková tkáň má totiž ústřední význam pro energetickou homeostázu a homeostázu glukózy. Béžové adipocyty se nacházejí mezi bílými adipocyty a mohou být aktivovány v reakci na vnější podněty, jako jsou nízké teploty, cvičení a výživa. Během tohoto procesu „hnědnutí“ získávají béžové adipocyty vlastnosti hnědé tukové tkáně a spotřebovávají energii produkcí tepla. Alternativně mohou tyto podněty také vyvolat transdiferenciaci bílých adipocytů na zralé hnědé adipocyty. Hormony včetně prostaglandinů, natriuretického peptidu, BMP nebo VEGF regulují hnědé a béžové adipocyty. Tyto faktory mohou zvýšit energetický výdej a zlepšit homeostázu glukózy a citlivost na inzulín. Nové údaje podporují vytvoření „metabolického zásobníku“ pro glukózu a triglyceridy, který by léčil obezitu podporou vývoje béžových adipocytů (Sidossis a Kajimura, 2015). Alternativní terapeutický přístup by mohl vycházet z blokování regulátorů, jako je TGF-β, které brání funkci hnědých a béžových adipocytů u obézních pacientů. V některých studiích protilátky neutralizující TGF-β chrání zvířata před obezitou a inzulinovou rezistencí (Yadav et al, 2011).

Preadipocyty: nahlédnutí do vývoje metabolických onemocnění

Pro charakterizaci molekulárních drah metabolických onemocnění a identifikaci nových způsobů léčby jsou zapotřebí příslušné modely in vitro. „Preadipocyty nabízejí velmi užitečný buněčný model. Nejenže umožňují nahlédnout do klíčových lidských signálních drah, ale také nabízejí platformu pro testování možných léčebných postupů in vitro,“ vysvětluje Olekson. Vědci mohou preadipocyty využít ke zkoumání fyziologických a patologických mechanismů řídících funkci a diferenciaci tukové tkáně. „Techniky používané v těchto studiích zahrnují modifikaci genové exprese a analýzu buněčných markerů,“ říká Olekson. „Preadipocyty lze také použít jako buněčný model pro studium diabetu nebo pro pozorování adipogenní diferenciace mezenchymálních kmenových buněk.“ Vědci mohou například porovnávat preadipocyty od diabetických pacientů s preadipocyty od zdravých dárců a zjišťovat rozdíly ve vnitrobuněčných procesech, genové expresi a uvolňování cytokinů.

Zkoumáním interakcí mezi zdravými a imunitními buňkami získávají vědci poznatky o chronických zánětlivých procesech, které jsou základem diabetu 2. typu spojeného s adipozitou. V nedávné studii Kongsuphol a jeho kolegové společně kultivovali tukovou tkáň s imunitními buňkami v mikrofluidním modelu in vitro. Protože to umožňuje měření cytokinů a poskytuje údaje o zánětlivých reakcích a citlivosti na inzulín, mohl by být tento model využit pro screening léků na cukrovku.

Podobně jako tito výzkumníci se vědci po celém světě snaží pochopit složitost našich „dobíjecích baterií“. Při hledání nových metod boje proti obezitě se snaží nahlédnout do extrémní plasticity tukové tkáně.