13.25.1 Úvod

Aldehydy jsou sloučeniny s koncovým karbonylem (HC¼O) a jsou buď nenasycené, tj. obsahují jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, nebo nasycené. Tento strukturní rozdíl má velký význam pro chemickou reaktivitu, protože nenasycené aldehydy jsou o dva až tři řády reaktivnější než nasycené aldehydy s podobnou délkou uhlíku. Přesto jsou aldehydy obecně všudypřítomnými složkami životního prostředí a jejich zvýšený výskyt je spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění u lidí. Hojnost aldehydů v životním prostředí však nemusí vždy znamenat zkázu, protože mnoho známých potravin obsahuje řadu netoxických aldehydů, které kromě toho, že dodávají potravinám chuť (např. anýzaldehyd, benzaldehyd, skořicový aldehyd, citralový aldehyd) a nápojům (např. anýzaldehyd), téměř jistě stimulují u lidí prospěšné systémové účinky, jako je např. protizánětlivá aktivita skořicového aldehydu. Tyto přirozeně získané aldehydy však do jisté míry „soutěží“ s aldehydy vznikajícími v potravinách během procesu vaření/ohřevu a některé z nich by kromě svých vlastností zvýrazňujících vůni/chuť (např. akrolein, formaldehyd) mohly být velmi dobře škodlivé pro zdraví spotřebitele. Podobně je dýchatelný vzduch plný aldehydů vznikajících při spalování organických látek – například výfukových plynů z letadel, automobilů, cigaretového kouře, kouře z lesních požárů, emisí z elektráren atd. – což vede ke kvantitativnímu zvýšení obsahu nasycených a nenasycených aldehydů v ovzduší, včetně akroleinu, a-ethylakroleinu, formaldehydu, krotonaldehydu a mnoha dalších. Některé z těchto aldehydů je obtížné přesně měřit a jejich chemická struktura se může v průběhu času měnit v důsledku chemických interakcí ve vzduchu (např, ozon) a prostřednictvím složitých procesů závislých na fotosyntéze, a tak mohou vést i ke vzniku nových potenciálně nebezpečných sloučenin.

Ačkoli aldehydy v životním prostředí vdechují všichni členové populace, kratší seznam aldehydů prostřednictvím jejich přímého použití v průmyslových procesech může vést k potenciálně nebezpečným pracovním expozicím spojeným se vznikem/používáním těchto aldehydů v těchto odvětvích, např. v balzamovací a parfumérské praxi (např. formaldehyd). Ke zhoršení této stále přítomné „environmentální zátěže aldehydy“ dochází při průmyslové profesní expozici sloučeninám, které jsou následně v těle metabolizovány na reaktivní aldehydy, které se podílejí na následné orgánové toxicitě mateřské sloučeniny. Tento scénář vedl k nejednomu názornému příkladu potenciálně škodlivých účinků expozice aldehydům. Například u pracovníků továren v plastikářském průmyslu, kteří byli po několik desetiletí vystaveni působení vinylchloridu, vzniká hemangiosarkom jater, vzácný nádor endotelových buněk, a to v míře výrazně vyšší než u neexponovaných pracovníků. Ačkoli přesný mechanismus není znám, je do něj zapojen metabolit 2-chloroacetaldehyd. Podobně se škodlivé účinky expozice 1,3-butadienu u lidí (a experimentálních modelů) připisují jeho přeměně na krotonaldehyd, čtyřuhlíkatý nenasycený aldehyd. Ještě lépe jsou zdokumentovány toxické vedlejší účinky (např. kardiotoxicita, toxicita pro močový měchýř) protinádorového léku cyklofosfamidu, které jsou z velké části připisovány vzniku tříuhlíkatého nenasyceného aldehydu, akroleinu, a tyto účinky jsou rekapitulovány v experimentálních prostředích s použitím samotného akroleinu nebo s prekurzorem akroleinu, allylaminem. Situaci komplikuje skutečnost, že mnoho aldehydů přítomných v životním prostředí nebo vznikajících při expozici prostředí vzniká také jako vedlejší produkty normálního metabolismu v lidském těle. Například produkce akroleinu je zvýšena za podmínek oxidačního stresu, cukrovky a zánětu, a proto tyto podmínky pravděpodobně podporují „uvolňování aldehydů“, které vždy zhoršuje patogenezi.

Bez ohledu na zdroj aldehydu nebo jeho chemickou strukturu je kardiovaskulární systém (srdce a cévy) mimořádně citlivý na účinky expozice aldehydům (např, vazodilatace, vazopresor, omráčení myokardu) a je také dobře vybaven k obraně před toxicitou vyvolanou aldehydy prostřednictvím řady metabolických a detoxikačních enzymů. Indukce enzymů metabolizujících aldehydy pomocí modelových dietních oxidantů, jako je dithiol-3-thion (D3T), totiž chrání kardiovaskulární buňky před následnými oxidačními a aldehydovými výzvami, což poskytuje důkaz o ochranné funkci těchto systémů. Genové polymorfismy v genech metabolizujících aldehydy, jako jsou glutathion S-transferázy (GST), představují změny ve schopnosti metabolizovat aldehydy a/nebo ve specifičnosti substrátu způsobem, který snižuje metabolismus aldehydů, a mohl by tak vést k přidané toxicitě vyvolané aldehydy v kardiovaskulárních tkáních i v jiných orgánech. Tyto experimenty s přirozenou ztrátou funkce jsou zdůrazněny v epidemiologických studiích, kde je například nulový genotyp GSTT1 spojen se zvýšenou morbiditou a mortalitou na kardiovaskulární onemocnění u diabetických kuřáků ve srovnání s odpovídající referenční populací s GSTT1. Podobné studie využívající geneticky upravené zvířecí modely poskytly další podporu pro ochrannou roli těchto enzymových systémů v kardiovaskulárních buňkách při různých formách aldehydového stresu.

Přes množství asociativních důkazů o kardiovaskulárních účincích a toxicitě vyvolaných aldehydy zůstává základní základní mechanismus (mechanismy) působení aldehydů neobjasněn, i když nedávné studie odhalily důležité endogenní cíle aldehydů. Nedávné práce například poukázaly na interakci aldehydů s neselektivními receptory kalciových membránových kanálů třídy TRP (transient receptor potential), včetně TRPA1, endogenního receptoru pro 4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE) a akrolein. TRPA1 zprostředkovává jak pocit bolesti vyvolaný HNE, tak plicní edém a hyperkontraktilitu dýchacích cest vyvolanou cigaretovým kouřem a akroleinem, a to prostřednictvím periferních senzorických C-vláken umístěných po celém těle. Kromě toho byly zjištěny obecné mechanismy, při nichž zvýšená buněčná akumulace aduktů bílkovin a aldehydu v endoplazmatickém retikulu (ER) vyvolává stres ER a komplexní reakci na nesložené bílkoviny (unfolded protein response, UPR), která se podílí na diabetu II. typu a kardiovaskulárních účincích tohoto stavu. Kromě toho jsou protein-aldehydové adukty zvýšené u různých chorobných stavů a specifické protein-akroleinové a protein-HNE adukty jsou přítomny v placích pacientů s aterosklerózou i Alzheimerovou chorobou, což poskytuje potenciální základ pro aldehydem indukovanou UPR i u těchto stavů. Existuje mnoho dalších proteinových i neproteinových cílů a aldehydem indukované adukty se zvyšují za různých oxidačních podmínek. Podíl specifických aduktů proteinů a aldehydů v ER, mitochondriích, DNA nebo membránových kanálech za těchto podmínek není jasný, ale bude předmětem budoucích studií, protože objasnění základního vztahu „příčiny a následku“ mezi expozicí aldehydům, adukty proteinů a aldehydů a kardiovaskulární toxicitou poskytne nové terapeutické cíle, které by mohly zmírnit některé nežádoucí účinky expozice aldehydům

.