Jste si jisti diagnózou?

Na co si dát pozor v anamnéze

Pacienti mají obvykle neurologické postižení, tj. ataxii, od prvních měsíců života. Kmenová ataxie (kmitání trupu) může být patrná v 5.-6. měsíci života, zatímco ataxie chůze se objeví, když postižené dítě začne chodit, s častými pády. Okulomotorická apraxie (pomalé nebo chybějící volní pohyby očí) je patrná od druhého roku života. Neurodegenerace je progresivní a vede pacienty ve druhé dekádě života na invalidní vozík (obr. 1).

Obrázek 1.

Mnoho pacientů (asi 70 %) trpí opakovanými sinopulmonálními infekcemi, což vede u většiny z nich ke smrti v dospívání. Druhou příčinou úmrtí je výskyt T-buněčné leukémie nebo lymfomu nebo vzácněji solidních nádorů. Dramatická radiohypersenzitivita spojená s tímto onemocněním ztěžuje protinádorovou léčbu, takže se obvykle používají oslabené protokoly.

Charakteristické nálezy při fyzikálním vyšetření

Druhým charakteristickým znakem onemocnění je přítomnost okulokutánních teleangiektázií (obrázek 2), které jsou přítomny u více než 90 % pacientů. Kožně jsou často patrné skvrny café-au-lait, granulomy, hypo- a hyperpigmentované oblasti a také časné šedivění vlasů. Pro mnoho pacientů je charakteristický progeroidní aspekt.

Očekávané výsledky diagnostických vyšetření

Diagnózu podporuje vysoká hladina alfafetoproteinu v séru a zvýšená míra chromozomálních zlomů, a to jak spontánních, tak indukovaných zářením gama a radiomimetickými léky, a nepřítomnost proteinu ATM (jak ukazuje analýza Western Blot). Nukleární magnetická rezonance (NMR) prokazuje nespecifickou atrofii mozečku zahrnující vermis a/nebo hemisféry a zvětšení čtvrté komory.

Potvrzení diagnózy

Potvrzení diagnózy je někdy obtížné u pacientů s mírnějším fenotypem; diferenciální diagnóza ve srovnání s AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 a AOA2 (ataxias with oculomotor apraxia type 1 and 2 (AOA1, AOA2) se provádí především v laboratoři na základě několikanásobného Western blotu provedeného se specifickými protilátkami. Definitivní potvrzení diagnózy přináší molekulární analýza genu ATM provedená pomocí denaturační vysokoúčinné kapalinové chromatografie (DHPLC), přímého sekvenování a/nebo multiplexního vyšetření sondou závislou na ligaci (MLPA).

Kdo je ohrožen vznikem tohoto onemocnění?

Ataxie telangiektázie se dědí autozomálně recesivním způsobem, což znamená, že dva zdraví rodiče, oba nositelé jedné mutace ATM, mají při každém těhotenství 25% riziko, že se jim narodí postižené dítě. Stejně jako u jiných autozomálně recesivních onemocnění je rizikovým faktorem příbuzenství. Ataxie telangiektázie se vyskytuje po celém světě.

Co je příčinou onemocnění?

Etiologie

Ataxie telangiektázie je způsobena bialelickými mutacemi v genu ATM

Patofyziologie

Gen ATM je regulátorem buněčného cyklu a buněčné odpovědi na oxidativní stres a na dvouřetězcové zlomy DNA, což jsou nejtoxičtější léze DNA. Absence proteinu ATM vede k dysregulaci buněčného cyklu, nedochází k opravám lézí DNA a zvyšuje se míra chromozomálního poškození.

Systémové důsledky a komplikace

Ataxie telangiektázie je multisystémové onemocnění s neurologickými, imunologickými a endokrinními rysy. Nejvýraznější komplikací jsou recidivy sinopulmonálních infekcí v důsledku imunodeficitu a/nebo potíží s deglutací, které způsobují aspiraci (ab ingestis pneumoni). Periodické infuze imunoglobulinů a trvalá fyzioterapeutická podpora by mohly oddálit následky těchto defektů.

Možnosti léčby

Prevence primárních projevů onemocnění byla dosud neúspěšná. V minulých letech byly učiněny pokusy o symptomatickou léčbu s minimálním nebo nulovým účinkem. V poslední době se ukázalo, že jen málo pacientů reaguje na léčbu kortikosteroidy. Nyní probíhají terapeutické studie s beta- a dexa-metazonem s cílem rozšířit počet léčených pacientů a najít optimální dávku, která by mohla snížit vedlejší účinky dlouhodobého podávání kortikosteroidů.

Optimální terapeutický přístup k tomuto onemocnění

Pacienti musí neustále podstupovat fyzioterapii, zejména ke zmírnění dýchacích obtíží. Plodná je také hipoterapie, zejména ke zmírnění ataxického držení těla. U pacientů s klasickou, těžkou formou onemocnění je nutné do 10-12 let věku používat invalidní vozík.

Patient management

Sledování pacientů je povinné jak u neurologických, tak u imunologických problémů. Nicméně vzhledem k absenci účinné terapie je progresivní kachexie nezastavitelná. Pokud je přítomna malignita, musí být použity oslabené terapeutické protokoly.

Neobvyklé klinické scénáře, které je třeba zvážit při léčbě pacientů

V posledních letech se díky zdokonalení diagnostických nástrojů zvýšil počet pacientů diagnostikovaných v dospělém věku. Tito pacienti mají pozdní nástup neurologických příznaků (přinejmenším po pubertě), začínající zpravidla periferním postižením (hypotonie, třes, chorea).

Ataxie se projeví až po letech a může zůstat mírná po celá léta, což umožňuje zcela normální život a také reprodukci. Vzhledem k mírnému fenotypu je podle našeho názoru dávkování alfafetoproteinu v séru povinné u všech dospělých pacientů s idiopatickou ataxií a negativními molekulárními výsledky s ohledem na ostatní formy ataxie dospělých.

U klasických pacientů se díky zlepšení kvality života v posledních dvou desetiletích prodloužila délka života; v důsledku toho se zvyšuje počet pacientů s AT trpících nádory a často jsou popisovány solidní nádory (meningeomy, karcinomy prsu a žaludku atd.). Onkologové si musí být při léčbě těchto pacientů pečlivě vědomi, používat oslabené protokoly a také snížit množství radiologických analýz.

Jaké jsou důkazy?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. „Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia“. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Cílem této studie bylo zhodnotit minimální terapeuticky účinnou dávku betamethasonu na neurologické příznaky AT u šesti citlivých pacientů s AT. Autoři zjistili, že betametazon je u AT účinný při minimálním dávkování a poskytují důkaz třídy IIIA, že betametazon ve velmi nízké dávce je účinný při zlepšování neurologických příznaků pacientů postižených ataxií telangiektázií.“

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. „Betamethasone and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients“. Arch Neurol. vol. 63. 2006. s. 1479-82. (Jedná se o první zprávu o kontrole příznaků centrálního nervového systému upacientů s ataxií-telangiektázií. Popisuje účinnost léčby kortikosteroidy na příznaky centrálního nervového systému u dítěte s ataxií-telangiektázií, u kterého se neurologické příznaky zlepšily, když mu byl příležitostně podáván betametazon k léčbě astmatických záchvatů bronchitidy.“

Chun, HH, Gatti, RA. „Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype“. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Tento přehledový článek popisuje prvky ataxie-telangiektázie, shrnuje laboratorní nálezy a definuje charakteristiky odlišené od jiných autozomálně recesivních mozečkových ataxií (ARCA), jako je Friedreichova ataxie, deficit Mre11 (AT-like disease) a okulomotorické apraxie 1 (deficit aprataxinu) a 2 (deficit senataxinu) na základě molekulárního testování.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. „Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia“. Dermatology. vol. 194. 1997. s. 273-5. (Telangiektázie je klasickým kožním nálezem ataxie-telangiektázie (AT) a často je fyzikálním nálezem, který naznačuje diagnózu. Autoři referují o pacientovi, u kterého byly neinfekční kožní granulomy prezentujícím kožním znakem AT, a diskutují o syndromech imunodeficience, které jsou spojeny s podobnými kožními granulomy.“

Lavin, MF, Shiloh, Y. „The genetic defect in ataxia-telangiectasia“. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. s. 177-202. Tento článek je podrobným přehledem genetického defektu u ataxia telangiectasia a jeho role v chromozomální nestabilitě a radiosenzitivitě, tak charakteristické pro toto onemocnění, s důrazem na poznatky o povaze defektu, které poskytla nedávná identifikace odpovědného genu ATM pomocí pozičního klonování.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. „Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients“. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. s. 609-12. (Klinická diagnóza AT je obtížná před dosažením věku 4 let. Autoři uvádějí klinické a cytogenetické údaje o třech pacientech s časnou diagnózou AT ve věku 12, 18 a 22 měsíců)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. „Ocular motor abnormalities in Ataxia Telangiectasia“ (Oční motorické abnormality u ataxie telangiektázie). Ann Neurol. vol. 46. 1999. s. 287-95. (Ačkoli jsou abnormální pohyby očí významným rysem ataxie telangiektázie, charakteristiky okulomotorické dysfunkce byly popsány pouze u malých skupin pacientů. Autoři zkoumali oční pohyby u 56 pacientů s ataxií telangiektázií a získali elektrookulografické záznamy očních pohybů u 33 osob.“

Louis-Bar, D. „Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux“. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (První popis pacientů s AT publikovali Syllaba a Henner v roce 1926. Uváděli tři dospívající české sourozence s progresivní choreoatetózou a nápadnou oční teleangiektázií jako variantu familiární dvojité atetózy Ramsayho Hunta. V roce 1941 publikoval Louis-Bar druhý klinický popis devítiletého belgického chlapce s progresivní cerebelární ataxií a rozsáhlou kožní teleangiektázií rozloženou v nevoidních skvrnách; rodinná anamnéza ani patologické studie nebyly uvedeny. Autor identifikoval tento syndrom jako dosud nepopsanou jednotku patřící mezi fakomatózy, buď jako variantu Sturge-Weberova syndromu, nebo jako samostatnou novou jednotku.“

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. „A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase“. Science. vol. 268. 1995. s. 1749-53. (Gen ATM, který je mutován u autozomálně recesivní poruchy ataxia telangiectasia , byl identifikován pozičním klonováním na chromozomu 11q22-23.) Objev ATM rozšířil znalosti o AT a příbuzných syndromech a může umožnit identifikaci heterozygotů AT, u nichž je zvýšené riziko vzniku rakoviny)

.