Botulinum toxin A in the treatment of blepharospasm: a 10-year experience
Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização
Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
Pracovnice Kliniky poruch hybnosti Neurologického oddělení, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brazílie (HC FMUSP)
Koordinátorka Kliniky poruch hybnosti Neurologického oddělení, HC FMUSP
Korespondence
ABSTRACT
Za účelem vyhodnocení dlouhodobého účinku botulotoxinu typu A (BTX) při léčbě blefarospazmu byla provedena retrospektivní analýza pacientů, kteří byli v letech 1993-2003 vyšetřeni na Klinice poruch hybnosti Neurologického oddělení Hospital das Clínicas Lékařské fakulty Univerzity v São Paulu SP. Celkem bylo 30 pacientům s blefarospazmem podáno 379 léčebných kúr pomocí BTX. Šedesát šest procent subjektů užívalo perorální léky na dystonii a pouze 15 % z nich uvedlo uspokojivou odpověď na tuto léčbu. U 93 % pacientů došlo k výraznému zlepšení po první injekci BTX. Při porovnání první a poslední zaznamenané injekce nedošlo ke snížení odpovědi. Nežádoucí účinky, většinou méně závažné, se alespoň jednou objevily u 53 % pacientů. Šest pacientů (20 %) přerušilo léčbu, ale nebyl zaznamenán žádný případ sekundární rezistence.
Klíčová slova: botulotoxin, blefarospasmus, dystonie.
RESUMO
Para avaliar os efeitos a longo prazo da toxina botulínica tipo A (BTX) no tratamento do blefaroespasmo foi realizado estudo retrospectivo no Ambulatório de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo de 1993 a 2003. Celkem bylo 30 pacientům s blefarospazmem podáno 379 aplikací BTX. Před léčbou botulotoxinem užívalo 63 % pacientů perorální léky na blefarospasmus, ale pouze 15 % pacientů uvedlo uspokojivou odpověď na tuto léčbu. Devadesát tři procent pacientů mělo významnou odpověď na první aplikaci BTX. Při porovnání první a poslední zaznamenané aplikace u pacientů nedošlo ke snížení odezvy. Nežádoucí účinky, většinou mírné, se během léčby vyskytly alespoň jednou u 53 % pacientů. Šest pacientů přerušilo léčbu, ale nebyly zaznamenány žádné případy sekundární rezistence.
Klíčová slova: botulotoxin, blefarospasmus, dystonie.
Botulotoxin (BTX) blokuje uvolňování acetylcholinu na nervosvalovém spojení, což vede ke stavu svalové paralýzy, která může trvat několik měsíců1. Je považován za nejsilnější biologický neurotoxin, který způsobuje vysokou nemocnost a smrt. Tato skutečnost vedla v minulosti k nesprávnému chápání tohoto toxinu2. V posledním desetiletí však došlo k úplné obnově jeho image a v současné době je botulotoxin široce znám jako terapeutický prostředek s mnoha indikacemi3, speciálně poté, co byl veřejnosti široce prodáván jako prostředek proti vráskám v kosmetice obličeje. Nicméně způsobil revoluci v léčbě mnoha chronických neurologických poruch s výrazným zlepšením kvality života a postižení v důsledku spasticity, hemifaciálního spasmu, spasmodické dysfonie, hyperhidrózy a také mnoha dystonických stavů. V Brazílii byl BTX licencován pro léčbu různých pohybových poruch v roce 1992 a byl úspěšně použit při léčbě blefarospasmu (BP). Před příchodem této léčby byl BP považován za invalidizující stav se špatnou odpovědí na perorální léky. Vzhledem k tomu, že se jedná o chronické onemocnění, je důležité zajistit, aby strategie léčby byla bezpečná a účinná i po dlouhém udržovacím období a aby pacienti uváděli spokojenost s dlouhodobou léčbou.
Protože v naší zemi neexistují žádné předchozí zprávy týkající se dlouhodobých účinků BTX při léčbě blefaroespazmu, je cílem tohoto článku popsat naše zjištění po desetileté zkušenosti.
METODA
Byla provedena retrospektivní analýza údajů 30 pacientů, kterým byl na Klinice poruch hybnosti Neurologického oddělení Hospital das Clínicas Lékařské fakulty Univerzity v São Paulu (HC-USPSM) podán botulotoxin typu A (Botox-Allergan) za posledních 10 let (1993 až 2003), s cílem popsat dlouhodobou účinnost a vedlejší účinky léčby blefarospasmu pomocí BTX. Byla zaznamenána anamnéza pacientů týkající se komorbidit a předchozího užívání perorálních léků nebo chirurgických zákroků.
Schéma injekce bylo provedeno podle 10 symetrických bodů modifikovaných z původního schématu navrženého Conskym4 (obr. 1). Místa vpichu byla někdy měněna v závislosti na účincích toxinu dosažených po každé aplikaci, a to buď ke zvýšení jeho účinnosti, nebo ke snížení vedlejších účinků. Dávka při první aplikaci byla obvykle 5 jednotek na bod. Při dalších injekcích byla dávka vypočítána na základě terapeutické odpovědi a tolerance.
Účinnost aplikace hodnotil pacient na základě škály subjektivního stupně funkčního postižení (Columbia University Rating Scale)5 . Zaznamenávána byla také doba trvání účinku, kterou pacient uváděl jako dobu maximálního účinku, bez započtení reziduálních účinků, jakmile bylo jeho trvání mnohem delší a mnohdy trvalo až do další aplikace. Interval mezi jednotlivými injekcemi byl stanoven podle trvání účinku pozorovaného při předchozích injekcích. Jak dávkování, tak interval mezi jednotlivými aplikacemi respektovaly obecná doporučení pro minimalizaci rizika tvorby protilátek proti BTX při léčbě neurologických stavů6-8. Obecná pravidla pro jednotlivé postupy byla následující: použití minimální dávky, která dosahuje nejlepší účinnosti; vyhýbání se posilovacím injekcím; co nejdelší tolerovaný interval, který nesmí být kratší než 3 měsíce. Výskyt vedlejšího účinku byl u každého pacienta uváděn v proměnné all-or-none, která by poukazovala na jeho výskyt alespoň jednou během léčby.
VÝSLEDKY
Celkem 379 léčebných kúr s injekcemi BTX do více míst bylo podáno 30 pacientům s BP v průběhu 10 let. Průměrný věk pacientů při nástupu příznaků byl 53,1 let (SD 9,87) a průměrný věk při zahájení léčby byl 58 let; 80 % z nich byly ženy. Dvacet dva procent pacientů splňovalo kritéria pro Meigeho syndrom (dystonická hyperaktivita postihující nejen okohybné svaly, ale také svaly dolní části obličeje, jako jsou okohybné svaly, svaly čelistí a platismy9) a 23 % z nich mělo dystonii postihující jiné lebeční nebo krční oblasti, především krční dystonii (66 % těchto pacientů). Před léčbou BTX užívalo 63 % pacientů perorální léky na dystonii (73 % užívalo biperiden, 63 % nějaký benzodiazepin, 21 % baklofen; jiné léky užívala menšina pacientů). Pouze 15 % těchto pacientů uvedlo dobrou odpověď na perorální léky.
U 93 % pacientů došlo k výraznému zlepšení po první injekci BTX. Průměrné zlepšení při první aplikaci u těch, kteří reagovali, bylo 69 %. Průměrná odpověď na injekce u těch, kteří před léčbou BTX užívali perorální léky, byla 74 % a u těch, kteří léky neužívali, 62 %; tento rozdíl však byl analyzován pomocí Studentova t testu a ukázal se jako nevýznamný (p=0,5272). Průměrná doba sledování byla 4,95 roku, průměr 12,63 aplikací na pacienta a 60,93 jednotek na aplikaci (SD=19,38). Průměrná doba trvání zlepšení byla 2,64 měsíce. Průměrný přínos hlášený při poslední aplikaci u všech pacientů, kteří byli stále sledováni, byl 71,96 %. Pět pacientů dosáhlo 10 let sledování, u těch byla průměrná odpověď při poslední aplikaci o více než 10 % vyšší než odpověď na první aplikaci, ale tento rozdíl nebyl analyzován vzhledem k malému počtu pacientů. Obecně nedošlo u pacientů během doby sledování k poklesu odpovědi, jak je patrné z obr. 2.
Nežádoucí účinky, většinou méně závažné, se objevily alespoň jednou během léčby u 53 % pacientů, nejčastější byla ptóza (81 %) následovaná diplopií (12,5 %). Šest pacientů (20 %) přerušilo léčbu z různých důvodů. U 3 z nich se projevila primární rezistence. U dvou z nich byla apraxie při otevření očí potvrzena eletroneuromyografií. Jeden pacient podstoupil pouze 1 aplikaci bez výsledku a léčbu ukončil. Nebyl zaznamenán žádný případ sekundární rezistence. Jedna pacientka, která na začátku léčby nereagovala dostatečně na injekce BTX, byla odeslána k neurektomii a po tomto zákroku vykazovala uspokojivou odpověď na aplikace BTX s průměrnou mírou odpovědi 60 %.
DISKUSE
Výsledky prokázaly, že injekce BTX nabízejí velmi dobrou míru odpovědi s trvalým účinkem, zatímco užívání perorálních léků bylo velmi neuspokojivé a nenarušovalo odpověď na léčbu BTX. Podle našeho názoru se doporučuje vyzkoušet perorální medikaci (což se navrhuje i v literatuře10), protože ve veřejných službách je čekací doba na léčbu BTX obvykle velmi dlouhá.
V literatuře někteří autoři publikovali podobné výsledky dlouhodobé léčby různých neurologických pohybových poruch11,12, hyperhydrózy13 i jiných onemocnění14. Pokud jde o blefarospasmus, byly některé případy zahrnuty do velkých sérií léčby různých neurologických poruch a jejich výsledky se podobaly výsledkům pozorovaným v této studii15. Obavy z dlouhodobého používání BTX ve svalu lze vyvrátit, protože Borodic16 neprokázal při histologické analýze svalů orbicularis oculi u 11 pacientů, kteří dostávali botulotoxin po dobu 3,5 roku, žádnou ireverzibilní atrofii svalu.
Zjevně vysokou míru nežádoucích účinků (53 %) lze v této analýze vysvětlit tím, že vedlejší účinky byly bodovány, pokud se projevily alespoň jednou. To kontrastuje s jinými údaji z literatury17 , které zohledňují podíl injekcí souvisejících s kolaterálním účinkem z celkového počtu injekcí za krátké období. To má tendenci snižovat procento hlášených nežádoucích účinků, protože jim lze předejít změnami v postupu, které pak snižují míru kolaterálních účinků v budoucích injekcích. Nicméně kolaterální účinky byly v našem souboru dobře tolerovány a nesouvisely s přerušením léčby. Ptóza souvisí s působením BTX na sval levator palpebrae, zatímco diplopie je vzácnější a obvykle souvisí s účinkem BTX v laterálním přímém svalu18 , a to buď pro nadměrnou difúzi toxinu, nebo nesprávné umístění aplikačních bodů v horním palpebrae . Obojímu lze předejít korekcí místa vpichu, snížením dávky nebo ředěním. Ptóze lze zabránit vyhnutím se centrální části víčka a diplopii umístěním jehly více laterálně k místu vpichu. Apraxie při otevírání očí, ačkoli je poměrně vzácná, byla dříve spojována s rezistencí na BTX19 a v naší sérii pacienti léčbu vysadili. Ačkoli v literatuře již byla popsána sekundární rezistence na léčbu blefarospasmu botulotoxinem20 , u žádného z našich pacientů k tomuto vývoji nedošlo.
Celkově výsledky ukázaly, že BTX je bezpečná a účinná léčba blefarospasmu a většina nežádoucích účinků byla dobře tolerována. Míra odpovědi v této studii byla srovnatelná s mírou dosaženou v obecné literatuře. V těchto sériích většina pacientů uváděla subjektivní stupeň zlepšení mezi 70 a 90 %20. Přerušení léčby z různých důvodů bylo po 10 letech sledování rovněž nízké. V naší sérii byla účinnost zachována i po dlouhé době léčby s vysokým stupněm spokojenosti pacientů.
Poděkování – Za pomoc při analýze údajů od pacientů děkujeme Dr. Alexandre Maria Santosovi z neurologického oddělení, oddělení neurochirurgie, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine.
1. Moore P. Obecné a klinické aspekty léčby botulotoxinem. In Příručka léčby botulotoxinem. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.
2. Erbguth FJ. Historické poznámky o botulismu, Clostridium botulinum, botulotoxinu a myšlence terapeutického využití toxinu. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.
3. Misra VP Změněný obraz botulotoxinu. Br Med J 2002;325:1188.
4. Workshop: „Treinamento para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial“, ministrado pelo Dr. Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.
5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.
6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxin: frequency and significance. Neurology 1993;43:1715-1718.
7. Dressler D. Klinický obraz a léčba selhání léčby botulotoxinem vyvolaného protilátkami. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.
8. Jankovic J, Schwartz K. Odpověď a imunorezistence na injekce botulotoxinu. Neurology 1995;45:1743-1746.
9. Tolosa E, Marti MJ. Syndrom blefarospasmu a rombické dystonie (Meigeho syndrom): klinické aspekty. Adv Neurol 1988;49:73-84.
10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, Fourth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.
11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Léčba primárního hemifaciálního spasmu botulotoxinem A: 10letá multicentrická studie. Arch Neurol 2002;59:418-420.
12. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A u pacientů s oromandibulární dystonií: dlouhodobé sledování. Neurology 1999;53:2102-2107.
13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Léčba fokální hyperhidrózy botulotoxinem typu A: dlouhodobé sledování u 61 pacientů. Br J Dermatology 2001;145:289-293.
14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Long-term follow-up of achalasia patients treated with botulinum toxin. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.
15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Dlouhodobá účinnost botulotoxinu A při léčbě různých poruch po dobu 10 let. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
16. Borodic GE, Ferrante R. Účinky opakovaných injekcí botulotoxinu na sval orbicularis oculi. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.
17. Naumann M, Moore AP. Long-term safety of botulinum toxin type A. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.
18. Dressler D. Terapie botulotoxinem. New York:Thieme, 2000:39-93.
19. Krack P, Marion MH. „Apraxie otevírání víček“ fokální dystonie víček: klinická studie 32 pacientů. Mov Disord. 1994;9:610-615.
20. Dressler D. Úplné sekundární selhání terapie botulotoxinem u blefarospasmu. J Neurol 2000;247:809-810.