Farmakoterapeutická skupina:

Přípravky působící na renin-angiotenzinový systém, antagonisté angiotenzinu II, prosté, ATC kód: C09CA06.

Mechanismus účinku

Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje roli v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a dalších kardiovaskulárních poruch. Hraje také roli v patogenezi hypertrofie a poškození koncových orgánů. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace aldosteronu, regulace homeostázy soli a vody a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány prostřednictvím receptoru typu 1 (AT1).

Kandesartan cilexetil je proléčivo vhodné pro perorální použití. Během absorpce z gastrointestinálního traktu se esterovou hydrolýzou rychle přeměňuje na účinnou látku, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní pro AT1 receptory, s těsnou vazbou na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II a odbourává bradykinin. Nedochází k žádnému účinku na ACE a k potenciaci bradykininu nebo substance P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan cilexetil s inhibitory ACE byl výskyt kašle nižší u pacientů užívajících kandesartan cilexetil. Kandesartan se neváže na jiné hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje. Antagonismus receptorů pro angiotenzin II (AT1) vede v závislosti na dávce ke zvýšení plazmatických hladin reninu, angiotenzinu I a angiotenzinu II a ke snížení plazmatické koncentrace aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze

U hypertenze způsobuje kandesartan na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je způsoben snížením systémové periferní rezistence, bez reflexního zvýšení srdeční frekvence. Nejsou žádné náznaky závažné nebo přehnané hypotenze při první dávce nebo rebound efektu po ukončení léčby.

Po podání jednotlivé dávky kandesartanu cilexetilu nastává nástup antihypertenzního účinku obvykle do 2 hodin. Při kontinuální léčbě je většina snížení krevního tlaku při jakékoli dávce obvykle dosažena během čtyř týdnů a udržuje se během dlouhodobé léčby. Podle metaanalýzy byl průměrný dodatečný účinek zvýšení dávky ze 16 mg na 32 mg jednou denně malý. S ohledem na interindividuální variabilitu lze u některých pacientů očekávat nadprůměrný účinek. Kandesartan cilexetil jednou denně poskytuje účinné a plynulé snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin s malým rozdílem mezi maximálním a krotkým účinkem během dávkovacího intervalu. Antihypertenzní účinek a snášenlivost kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u celkem 1 268 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Snížení základního krevního tlaku (systolický/diastolický) bylo 13,1/10,5 mmHg u kandesartanu cilexetilu 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg u losartanu draselného 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Při současném užívání kandesartanu cilexetilu s hydrochlorothiazidem je snížení krevního tlaku aditivní. Zvýšený antihypertenzní účinek je rovněž pozorován při kombinaci kandesartanu cilexetilu s amlodipinem nebo felodipinem.

Léčivé přípravky, které blokují systém renin-angiotenzin-aldosteron, mají méně výrazný antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti (obvykle populace s nízkým obsahem reninu) než u pacientů jiné pleti. To je také případ kandesartanu. V otevřené klinické zkušenostní studii u 5 156 pacientů s diastolickou hypertenzí bylo snížení krevního tlaku během léčby kandesartanem u černošských pacientů významně menší než u nečernošských (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a buď nemá žádný vliv na glomerulární filtraci, nebo ji zvyšuje, zatímco renální vaskulární rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. Ve tříměsíční klinické studii u pacientů s hypertenzí, diabetem mellitem 2. typu a mikroalbuminurií antihypertenzní léčba kandesartanem cilexetilem snížila vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin, průměr 30 %, 95% CI 15-42 %). V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kandesartanu na progresi diabetické nefropatie.

Vliv kandesartanu cilexetilu v dávce 8-16 mg (průměrná dávka 12 mg) jednou denně na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu byl hodnocen v randomizované klinické studii se 4 937 staršími pacienty (ve věku 70-89 let; 21 % ve věku 80 let a více) s mírnou až středně těžkou hypertenzí sledovanými průměrně 3,7 roku (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti dostávali kandesartan cilexetil nebo placebo a další antihypertenzní léčbu přidávali podle potřeby. Ve skupině léčené kandesartanem cilexetilem došlo ke snížení krevního tlaku ze 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v primárním cílovém ukazateli, tedy v závažných kardiovaskulárních příhodách (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu). Ve skupině s kandesartanem bylo zaznamenáno 26,7 příhod na 1000 pacientoroků oproti 30,0 příhodám na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Dvojitá blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvě velké randomizované, kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumaly použití kombinace ACE-inhibitoru s blokátorem receptorů angiotenzinu II.

ONTARGET byla studie prováděná u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu doprovázeného známkami poškození koncových orgánů. VA NEPHRON-D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, zatímco bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze ve srovnání s monoterapií. Vzhledem k podobným farmakodynamickým vlastnostem jsou tyto výsledky relevantní i pro ostatní ACE-inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II.

ACE-inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II by proto neměly být u pacientů s diabetickou nefropatií používány současně.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla studie, jejímž cílem bylo ověřit přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů angiotenzinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků. Kardiovaskulární úmrtí i cévní mozková příhoda byly početně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody, které byly předmětem zájmu (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce), byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.

Pediatrická populace

Antihypertenzní účinky kandesartanu byly hodnoceny u hypertenzních dětí ve věku 1 až <6 let a 6 až <17 let ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených multicentrických studiích s rozsahem dávek 4 týdny.

U dětí ve věku 1 až <6 let bylo 93 pacientů, z nichž 74 % mělo onemocnění ledvin, randomizováno k podávání perorální dávky suspenze kandesartanu cilexetilu 0,05, 0,20 nebo 0,40 mg/kg jednou denně.

Primární metodou analýzy byl sklon změny systolického krevního tlaku (SBP) v závislosti na dávce. SBP a diastolický krevní tlak (DBP) se snížily o 6,0/5,2 až 12,0/11,1 mmHg oproti výchozí hodnotě u všech tří dávek kandesartanu cilexetilu. Jelikož však nebyla k dispozici skupina s placebem, skutečná velikost účinku na krevní tlak zůstává nejistá, což ztěžuje jednoznačné posouzení poměru přínosu a rizika v této věkové skupině.

U dětí ve věku 6 až <17 let bylo randomizováno 240 pacientů, kteří dostávali buď placebo, nebo nízké, střední nebo vysoké dávky kandesartanu cilexetilu v poměru 1 : 2 : 2 : 2. U dětí, které vážily <50 kg, byly dávky kandesartanu cilexetilu 2, 8 nebo 16 mg jednou denně. U dětí, které vážily > 50 kg, byly dávky kandesartanu cilexetilu 4, 16 nebo 32 mg jednou denně. Kandesartan ve sdružených dávkách snížil SiSBP o 10,2 mmHg (P< 0,0001) a SiDBP (P=0,0029) o 6,6 mmHg, od základní linie. Ve skupině s placebem došlo také ke snížení SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) a SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992) od základní hodnoty. I přes velký placebo efekt byly všechny jednotlivé dávky kandesartanu (a všechny dávky dohromady) významně lepší než placebo. Maximální odezvy ve snížení krevního tlaku u dětí s hmotností pod a nad 50 kg bylo dosaženo při dávkách 8 mg, resp. 16 mg a po této hranici se účinek zastavil.

Ze zařazených pacientů bylo 47 % černochů a 29 % žen; průměrný věk +/- SD byl 12,9 +/- 2,6 let. U dětí ve věku od 6 do <17 let byl zaznamenán trend k menšímu účinku na krevní tlak u černošských pacientů ve srovnání s nečernošskými pacienty.

Srdeční selhání

Léčba kandesartanem cilexetilem snižuje mortalitu, snižuje počet hospitalizací z důvodu srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak ukázal program Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým srdečním selháním (CHF) s funkční třídou NYHA II až IV se skládal ze tří samostatných studií: CHARM-Alternative (n=2 028) u pacientů s LVEF ≤ 40 % neléčených inhibitorem ACE z důvodu nesnášenlivosti (hlavně kvůli kašli, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) u pacientů s LVEF ≤ 40 % a léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n=3 023) u pacientů s LVEF>40 %. Pacienti s optimální léčbou CHF na začátku studie byli randomizováni k placebu nebo kandesartanu cilexetilu (titrovaný od 4 mg nebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně nebo nejvyšší tolerované dávky, průměrná dávka 24 mg) a sledováni po dobu mediánu 37,7 měsíce. Po 6 měsících léčby 63 % pacientů stále užívajících kandesartan cilexetil (89 %) užívalo cílovou dávku 32 mg.

V přípravku CHARM-Alternative byl složený koncový ukazatel kardiovaskulární mortality nebo první hospitalizace v důsledku CHF významně snížen při použití kandesartanu ve srovnání s placebem, poměr rizik (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). To odpovídá snížení relativního rizika o 23 %. U 33,0 % pacientů s kandesartanem (95%CI: 30,1 až 36,0) a u 40,0 % pacientů s placebem došlo k výskytu tohoto konečného bodu, absolutní rozdíl 7,0 % (95%CI: 11,2 až 2,8). Čtrnáct pacientů muselo být léčeno po celou dobu trvání studie, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta na kardiovaskulární příhodu nebo hospitalizaci pro léčbu srdečního selhání. Složený koncový ukazatel úmrtí ze všech příčin nebo první hospitalizace pro srdeční selhání byl při použití kandesartanu rovněž významně snížen HR 0,80 (95%CI: 0,70-0,92, p=0,001). U 36,6 % pacientů s kandesartanem (95%CI: 33,7 až 39,7) a u 42,7 % pacientů s placebem (95%CI: 39,6 až 45,8) se tento koncový bod vyskytl, absolutní rozdíl 6,0 % (95%CI: 10,3 až 1,8).

K příznivému účinku kandesartanu přispěly jak složky mortality, tak morbidity (hospitalizace v CHF) těchto složených koncových bodů. Léčba kandesartanem cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p=0,008).

V přípravku CHARM-Added byl složený koncový ukazatel kardiovaskulární mortality nebo první hospitalizace pro CHF významně snížen při použití kandesartanu ve srovnání s placebem, HR 0,85 (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). To odpovídá snížení relativního rizika o 15 %. U 37,9 % pacientů s kandesartanem (95%CI: 35,2 až 40,6) a u 42,3 % pacientů s placebem (95%CI: 39,6 až 45,1) se vyskytl tento koncový bod, absolutní rozdíl 4,4 % (95%CI: 8,2 až 0,6). Dvacet tři pacientů muselo být léčeno po celou dobu trvání studie, aby jeden pacient nezemřel na kardiovaskulární příhodu nebo nebyl hospitalizován kvůli léčbě srdečního selhání. Složený koncový ukazatel úmrtí ze všech příčin nebo první hospitalizace pro srdeční selhání byl při použití kandesartanu rovněž významně snížen, HR 0,87 (95%-CI: 0,78-0,98, p=0,021). U 42,2 % pacientů s kandesartanem (95%CI: 39,5 až 45,0) a u 46,1 % pacientů s placebem došlo k výskytu tohoto koncového bodu, absolutní rozdíl 3,9 % (95%CI: 7,8 až 0,1). K příznivému účinku kandesartanu přispěly jak složky mortality, tak morbidity těchto složených koncových bodů. Léčba kandesartanem cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p=0,020).

V přípravku CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení složeného koncového ukazatele kardiovaskulární mortality nebo první hospitalizace pro CHF, HR 0,89 (95%CI: 0,77 až 1,03, p=0,118).

Úmrtnost ze všech příčin nebyla při samostatném zkoumání v každé ze tří studií CHARM statisticky významná. Mortalita ze všech příčin však byla hodnocena i ve sdružených populacích, CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95%CI 0,79-0,98, p=0,018) a všechny tři studie, HR 0,91 (95%CI 0,83 až 1,00, p=0,055).

Příznivé účinky kandesartanu byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví a souběžně užívaný léčivý přípravek. Kandesartan byl účinný i u pacientů užívajících současně beta-blokátory a inhibitory ACE a přínosu bylo dosaženo bez ohledu na to, zda pacienti užívali inhibitory ACE v cílové dávce doporučené léčebnými pokyny.

U pacientů s CHF a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory, LVEF ≤ 40 %) kandesartan snižuje systémovou cévní rezistenci a tlak v plicním kapilárním zaklínění, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a koncentraci angiotenzinu II a snižuje hladinu aldosteronu

.