Co by měl vědět každý lékař:

„Eozinofilie“ označuje zvýšený absolutní počet eozinofilů v periferní krvi. Jak periferní eozinofilie, tak tkáňová eozinofilie (infiltrace tělesné tkáně abnormálně vysokým počtem eozinofilů) se mohou vyskytovat jako sekundární projevy celé řady alergických, infekčních a maligních stavů nebo jako primární projev hypereozinofilního syndromu.

Striktní definice eozinofilie se v různých laboratořích mírně liší, ale nejčastěji přijímanou hranicí je absolutní počet eozinofilů vyšší než 500 eozinofilů/mikrolitr krve. Mnoho odborníků dále stratifikuje stupeň eozinofilie takto:

• Mírná eozinofilie: 500 až 1500 eozinofilů/μl

• Středně těžká eozinofilie: 1500 až 5000 eozinofilů/μl

• Těžká eozinofilie: Více než 5000 eozinofilů/μl

Další termín „hypereozinofilie“ se používá pro absolutní počet eozinofilů vyšší než 1500/mikrol, čímž zahrnuje středně těžkou a těžkou eozinofilii. Naproti tomu termín „hypereozinofilní syndrom“ je obvykle vyhrazen pro hypereozinofilii (obecně těžkou) vyskytující se při absenci zjevného základního procesu.

Jaké rysy prezentace mě navedou k možným příčinám a dalším léčebným krokům:

Akutnost prezentace

Ačkoli není specifická, rychle se rozvíjející eozinofilie je často pozorována v přítomnosti alergické reakce, agresivní infekce nebo malignity. Na druhou stranu, dlouhotrvající eozinofilii lze pozorovat u chronických infekcí, autoimunitních onemocnění a indolentních malignit.

Závažnost eozinofilie

Některá onemocnění (především astma a adrenální insuficience) se zřídkakdy projevují více než mírnou eozinofilií a přítomnost závažné eozinofilie ji činí méně pravděpodobnou. Jinak je však závažnost eozinofilie zřídkakdy užitečná pro rozlišení mezi jejími možnými příčinami.

Související příznaky

Pruritida je častým nálezem u mnoha pacientů s eozinofilií a může ukazovat na přítomnost alergického procesu, parazitární infekce nebo hematologické malignity. Některé dermatologické nálezy, zejména kopřivka (wheals), jsou u pacientů s eozinofilií a pruritem rovněž časté.

Prominentní konstituční příznaky, jako je únava, horečky, noční pocení nebo úbytek hmotnosti, ačkoli jsou nespecifické, mohou doprovázet eozinofilii v důsledku chronických infekcí (zejména HIV a střevních parazitů), adrenální insuficience, autoimunitních onemocnění nebo malignit.

Dýchavičnost nebo sípání mohou poukazovat na přítomnost astmatu, alergické bronchopulmonální aspergilózy (ABPA) nebo Churg-Straussova syndromu. Dušnost bez výrazného sípání se může objevit při tromboembolické plicní embolii.

Průjem nebo bolesti břicha se mohou objevit u několika syndromů spojených s eozinofilií, zejména u parazitárních infekcí.

Arthralgie, myalgie, zánět kloubů, Raynaudův fenomén, Sicca syndrom nebo malarická kožní vyrážka mohou ukazovat na přítomnost základního autoimunitního onemocnění.

Fyzikální vyšetření

Mezi příznaky, které mohou pomoci při orientaci v pracovním postupu a léčbě, patří např:

• Ortostatické změny vitálních funkcí (insuficience nadledvin)

• Mrazení (astma, ABPA, Churg-Straussův syndrom)

• Citlivost břicha (helmintické infekce)

• Hepatosplenomegalie, lymfadenopatie (hematologické malignity, chronické infekce)

• Zmenšené periferní pulzy (tromboangiitis obliterans, ateroembolické onemocnění ledvin)

• Záněty kloubů (revmatologické onemocnění)

• Dermatografie (alergická reakce, primární mastocytóza)

• Kropení nohou, nebo jiné známky mononeuritidy multiplex (Churg-Straussův syndrom)

Jaká laboratorní vyšetření byste měli nařídit, abyste pomohli stanovit diagnózu, a jak byste měli interpretovat výsledky?

Potřebná laboratorní vyšetření:

• Plný chemický panel

– Hyponatrémie může ukazovat na insuficienci nadledvin nebo na objemovou kontrakci způsobenou průjmem. Hyperkalémie může indikovat insuficienci nadledvin.- Metabolická acidóza bez aniontové mezery může indikovat insuficienci nadledvin.- Zhoršená funkce ledvin je nespecifická, ale může být pozorována u akutní intersticiální nefritidy.

• Testy funkce jater

• Kompletní krevní obraz s manuálním nátěrem/diferenciálem

– Zvýšení jiných typů bílých krvinek může ukazovat na infekci nebo malignitu.- Anémie, ačkoli je nespecifická, může ukazovat na chronické onemocnění, nedostatek železa způsobený malignitou nebo infiltrujícím parazitem, hemolýzu nebo infiltraci či selhání kostní dřeně související se základní malignitou.- Trombocytopenie může doprovázet autoimunitní onemocnění, infekci nebo malignitu. Trombocytóza může být reakcí na infekci nebo autoimunitní onemocnění nebo se může objevit v souvislosti s malignitou nebo myeloproliferativním onemocněním.

• Urinalýza na přítomnost eozinofilů, která může ukazovat na akutní intersticiální nefritidu

Další laboratorní vyšetření by měla záviset na klinických okolnostech a mohou zahrnovat:

• Alergické:

– Imunoglobulinové podtřídy (zejména imunoglobulin E ).- Tryptáza.

• Infekční:

– HIV sérologie +/- virová nálož. Sérologie lidského T-lymfotropního viru (HTLV) typu I a II.- Vyšetření stolice na přítomnost vajíček a parazitů.- Sérologie na strongyloidy, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Sérologie na kokcidiomykózu, Histoplasma nebo Aspergillus.- Kožní vyšetření na reaktivitu na antigeny Aspergillus.- Za zmínku stojí galaktomannan, který je poměrně citlivý pro diagnostiku invazivních aspergilových infekcí, ale není užitečný pro diagnostiku ABPA.

• Maligní:

– Periferní průtoková cytometrie na markery leukémie nebo lymfomu.- Laktátdehydrogenáza (LDH) (nespecifická, ale může indikovat zvýšený buněčný obrat).- Vyšetření kostní dřeně pro průtokovou cytometrii a cytogenetiku.

• Autoimunitní:

– Antinukleární protilátky.- Jak je však podrobně uvedeno níže, revmatologické onemocnění je vzácnou příčinou eozinofilie, takže vyšetření na běžnější onemocnění, jako je revmatoidní artritida nebo systémová skleróza, obvykle není indikováno, a pokud je pozitivní, je pravděpodobně náhodné.

Jaké stavy mohou být podkladem eozinofilie:

Alergické poruchy

• Atopická dermatitida

• Syndromy rýmy (nejčastěji se projevují jako nosní eozinofilie):

– Nosní polypóza +/- astma nebo citlivost na aspirin. Syndrom nealergické rýmy s eozinofilií (NARES).

• Léková eozinofilie

Infekční onemocnění

• Retroviry:

– HIV.- HTLV-I a -II.

• Parazité:

– Helminti: (měchovci, Strongyloides, cysticerkóza, Echinokok, gnathostomóza).- Filariózy (Loa loa, onchocerkóza, mansonelóza).- Motolice (schistosomóza, Clonorchis, paragonimiáza).- Prvoci: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (pozn. většina ostatních prvoků nezpůsobuje eozinofilii)

• Houby:

– ABPA- Kokcidiomykóza (primární nebo diseminovaná)

Neoplastické poruchy

• Primární:

– Hypereozinofilní syndromy.- Mastocytóza.- Akutní eozinofilní leukémie (FAB M4Eo).

• Sekundární:

– Prekurzorová B-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (obvykle s t).- Prekurzorová T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (obvykle s t).- Hodgkinův lymfom. Non-Hodgkinův lymfom.- Sezaryho syndrom.-. Solidní nádory (vzácně se vyskytují).

Autoimunitní/revmatické onemocnění

• Eosinofilně-myalgický syndrom (spojený s kontaminovaným L-.tryptofanem)

• Syndrom toxického oleje (spojený s požitím denaturovaného řepkového oleje)

• Idiopatická eozinofilní synovitida

• Jiná onemocnění (vzácně pozorovaná): revmatoidní artritida, dermatomyozitida, systémová skleróza, Sjögrenův syndrom

Vaskulitida

• Churg-Straussův syndrom

• Thromboangiitis obliterans (Buergerova choroba )

• Granulomatóza s polyangiitidou (dříve Wegenerova granulomatóza )

Primární imunodeficience

• Hyper-IgE syndrom (Jobův syndrom)

• Kombinovaná imunodeficience s hypereozinofilií (Omennův syndrom).

Adrenální insuficience

Ateroembolická nemoc

Kdy je třeba provést agresivnější vyšetření:

Rychle se zvyšující počet eozinofilů nebo zjevné konstituční příznaky mohou naznačovat přítomnost agresivního nádorového procesu, zatímco hemodynamická nestabilita nebo známky anafylaxe mohou ukazovat na rozvíjející se závažnou alergickou reakci. Na druhou stranu dlouhodobá eozinofilie, zejména pokud je doprovázena některými z výše popsaných příznaků nebo symptomů, může přesto vyžadovat invazivnější nebo agresivnější vyšetření, pokud je příčina eozinofilie po základním vyšetření nejasná.

Některá z těchto vyšetření mohou zahrnovat:

• Biopsii kostní dřeně nebo biopsii lymfatických uzlin

– Pátrání po známkách tkáňové eozinofilie nebo invaze žírných buněk, jak může být pozorováno u hypereozinofilních syndromů nebo mastocytózy.

Biopsie svalu, kůže nebo jiného orgánu

– K vyhledání známek tkáňové eozinofilie nebo invaze žírných buněk, jak může být pozorováno u hypereozinofilních syndromů nebo mastocytózy.

Bronchoskopie s výplachem +/- transbronchiální biopsie

– K vyhledání eozinofilů, aspergilů nebo granulomů, které mohou ukazovat na Churg-Straussovu nebo granulomatózu s polyangiitidou.

Jaká zobrazovací vyšetření (pokud existují) budou užitečná?

Neexistují žádná zobrazovací vyšetření, která by byla univerzálně použitelná pro všechny případy eozinofilie. Lokalizace příznaků a symptomů může naznačit vhodné zobrazovací vyšetření, které pomůže charakterizovat zdroj infekce nebo malignity.

Jakou terapii byste měli okamžitě zahájit a za jakých okolností – i když není identifikována základní příčina?

Vhodná terapie bude téměř vždy záviset na identifikaci základní příčiny eozinofilie.

Pacienti, u kterých se objeví otok rtů nebo jazyka, otok hrtanu nebo akutní bronchospasmus nebo známky hemodynamického kolapsu svědčící pro akutní anafylaktickou reakci, by měli být podle potřeby léčeni steroidy a/nebo adrenalinem.

Pacienti se základními infekcemi nebo malignitami by měli být odesláni k příslušným subspecialistům k dalšímu diagnostickému vyšetření a po stanovení diagnózy k léčbě. Pacienti s insuficiencí nadledvin obvykle vyžadují substituční léčbu kortikosteroidy.

Jaká další terapie je užitečná pro snížení komplikací?

Pacienti se závažným pruritem by měli být léčeni symptomaticky lokálními hydratačními krémy nebo pleťovými vodami a antihistaminiky, buď první generace (difenhydramin nebo hydroxyzin), nebo druhé generace (loratidin, fexofenadin nebo cetirizin).

Co byste měli pacientovi a rodině říci o prognóze?

Stejně jako u léčby závisí prognóza na základní příčině eozinofilie.

Scénáře „co kdyby“.

Protože má eozinofilie širokou diferenciální diagnózu, existuje mnoho možných rozhodovacích bodů při jejím vyšetřování a léčbě. Nejdůležitější z nich je identifikace život bezprostředně ohrožujících stavů (zejména anafylaxe) a stavů, které sice nejsou emergentní, ale vyžadují rychlé a rozhodné zpracování.

Do druhé skupiny patří fulminantní selhání nadledvin, agresivní hematologické malignity a vaskulitidy (Churg-Straussova a granulomatóza s polyangiitidou), které mohou mít agresivní průběh, pokud nejsou okamžitě léčeny. Komplexní úvodní vyšetření, jako je výše popsané, pomůže určit subspecialisty, kteří budou při identifikaci a léčbě těchto stavů nejvíce nápomocni.

Patofyziologie

Eozinofily jsou terminálně diferencovaní příslušníci granulocytární linie. Pocházejí ze stejného společného myeloidního progenitoru, z něhož vznikají další krvetvorné buňky, které dozrávají v kostní dřeni, včetně erytrocytů, krevních destiček, neutrofilů a monocytů. Sdílejí diferencovanější společný progenitor s bazofily. Faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), interleukin (IL)-3 a IL-5 jsou důležité pro vývoj eozinofilů, přičemž IL-5 hraje obzvláště důležitou roli při diferenciaci a aktivaci. Po diferenciaci migrují eozinofily z kostní dřeně do periferních tkání, hlavně do střeva, kde se zdržují až do senescence nebo aktivace; přítomnost eozinofilů v periferní krvi je tedy při absenci stimulačních faktorů neobvyklá.

Eozinofily jsou z větší části synteticky neaktivní a působí hlavně prostřednictvím degranulace a uvolňování prestorovaných mediátorů. Některé z nich, například hlavní bazický protein (MBP), eozinofilní kationický protein a neurotoxin odvozený od eozinofilů, jsou pro parazity přímo cytotoxické, zatímco jiné (leukotrieny a prostaglandiny) vyvolávají lokální změny, jako je vazodilatace a zvýšená vaskulární permeabilita, které napomáhají rozvoji silnější imunitní odpovědi.

Nejběžnější a nejlépe pochopený mechanismus fyziologické aktivace eozinofilů probíhá cestou zprostředkovanou T helpery (Th) 2, která je důležitá jak při alergických a atopických reakcích, tak jako odpověď na helmintické infekce. Při této dráze vede antigenní stimulace buněk Th2 k produkci specifických cyokinů a chemokinů, zejména IL-5. Tyto produkty vedou k náboru stávajících eosinofilů do místa aktivace Th2 a připravují je k uvolnění buněčného obsahu a zároveň stimulují produkci nových eosinofilů v kostní dřeni; vlastní proces degranulace je pak obvykle stimulován zesíťováním povrchových receptorů imunoglobulinem. Současně Th2 odpověď vede také k náboru žírných buněk a produkci IgE.

Naopak některé příčiny periferní nebo tkáňové eozinofilie (zejména ezofagitida a některé formy plicní eozinofilie) se vyskytují bez výrazné produkce IgE nebo aktivace žírných buněk, což poskytuje důkaz, že existují paralelní mechanismy aktivace eozinofilů nezávislé na dráze Th2.

Patogeneze hypereozinofilních syndromů (HES) a dalších klonálních onemocnění eozinofilů se od těchto fyziologických mechanismů liší. Nejlépe pochopená cesta se vyvíjí v souvislosti s nejčastější genetickou abnormalitou, která je základem hypereozinofilních syndromů a u níž intersticiální delece chromozomu 4q12 vede ke vzniku fúzního genového produktu FIP1L1-PDGFRα, konstitutivně aktivované tyrozinkinázy, která řídí produkci terminálně diferencovaných eozinofilů.

Reakce této podskupiny HES na inhibitory tyrozinkinázy, jako je imatinib, podporuje hypotézu, že tato mutace je pravděpodobně kauzální, i když některé HES bez mutace na lék reagují také, což naznačuje zapojení jiných tyrozinkináz do patogeneze poruchy. U pacientů s HES, kteří nemají deleci 4q12, byla pozorována řada dalších genetických abnormalit, včetně mutací vazebných partnerů PDGFRα a PDGFRβ, přestavby FGFR1 a stejné bodové mutace V617F v JAK2, která se často vyskytuje u klasických bcr-abl negativních myeloproliferativních poruch. Patogenetický význam mnoha těchto abnormalit není dosud zcela objasněn.

Jaké další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat eozinofilii?

To je uvedeno výše.

Jaká další doplňková laboratorní vyšetření lze nařídit?

To je popsáno výše.

Jaké jsou důkazy?

Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. „A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome“. N Engl J Med. vol. 348. 2003. s. 1201

Golkar, L, Bernhard, JD. „Mastocytóza“. Lancet. sv. 349. 1997. s. 1379

Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. „Fúzní tyrozinkináza FIP1L1-PDGFRalfa u hypereozinofilního syndromu a chronické eozinofilní leukemie: důsledky pro diagnostiku, klasifikaci a léčbu“. Blood. vol. 103. 2004. s. 2879

Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. „Eosinophilia in rheumatologic diseases; a prospective study of 1000 cases“. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. str. 321

Kaufman, LD, Krupp, LB. „Eozinofilie-myalgický syndrom, syndrom toxického oleje a difúzní fasciitida s eozinofilií“. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. „AML M1 a M2 s eozinofilií a AML M4Eo: diagnostické a klinické aspekty“. Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl 1. 1995. s. 61

Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. „Th2-type cytokines, hypereosinophilia, and interleukin-5 in HIV disease“. Allergy. vol. 52. 1997. s. 110

Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. „Upřesnění definice hypereozinofilního syndromu“. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

Weller, PF. „The immunobiology of eosinophils“ (Imunobiologie eozinofilů). N Engl J Med.

Weller, PF, Bubley, FJ. „The idiopathic hypereosinophilic syndrome“ (Idiopatický hypereozinofilní syndrom). Blood. vol. 83. 1994. s. 2759

.