Úvod

Závažnost bolesti je ovlivněna několika faktory, včetně výše poškození a emočních a environmentálních faktorů, a pro léčbu bolesti je k dispozici farmakologická léčba, intervenční techniky a behaviorální terapie.1 Primární možností jsou perorální farmakologická léčiva a jejich používání se exponenciálně zvýšilo. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) jsou obecně účinné při léčbě muskuloskeletální bolesti.2,3 Při tlumení bolesti by časnější absorpce ibuprofenu mohla vést k časné úlevě od bolesti s podobným profilem nežádoucích účinků, jaký nastává při pozdější absorpci.4,5

Ibuprofen je jedním z nejčastěji používaných NSAID a účinným inhibitorem syntézy prostaglandinů (PG), který dokáže zvládat různé typy bolesti a má protizánětlivou aktivitu.6,7 Enantiomer S+ má většinu farmakologické aktivity ibuprofenu a podobně inhibuje aktivitu COX1 a COX2.6 Po perorálním podání je absolutní biologická dostupnost ibuprofenu téměř úplná; poté ibuprofen podléhá enantiomerní inverzi a jaternímu oxidačnímu metabolismu prostřednictvím CYP 2C9. Nakonec je vylučován ve formě glukuronid-konjugovaného metabolitu močí.6,8 Uvádí se, že farmakokinetické charakteristiky ibuprofenu, jako je rychlost absorpce, se liší podle lékové formy, zatímco zjevná biologická dostupnost je u jednotlivých lékových forem ekvivalentní.9,10 U rychle působících přípravků byly pozorovány rychlejší a vyšší maximální plazmatické koncentrace než u standardních přípravků.4 Léčebná účinnost inhibice COX2 v závislosti na formulaci ibuprofenu a farmakokinetika různých formulací však dosud nebyly stanoveny.

V této klinické studii byly hodnoceny farmakokinetické a farmakodynamické profily tří formulací ibuprofenu v dávce 200 mg, což je obvyklá předepsaná dávka pro analgetický účinek, a farmakodynamické účinky byly porovnány na základě vztahů mezi časem a inhibicí COX.11

Materiál a metody

Populace a design studie

Tato klinická studie byla randomizovaná, otevřená, s jednou dávkou, třemi léčebnými postupy a šesti sekvencemi zkřížené studie provedená na 36 zdravých jihokorejských dobrovolnících mužského pohlaví (věk 19-50 let). Účastníci byli zařazeni podle následujících kritérií pro zařazení: index tělesné hmotnosti 18,5-27 kg/m2, hmotnost ≥ 50 kg, absence klinicky významné anamnézy, nálezů z fyzikálního vyšetření, údajů z 12svodového elektrokardiogramu nebo výsledků klinických laboratorních vyšetření, včetně hematologie, sérové chemie, infekční sérologie a vyšetření moči. Cíl a obsah byl plně vysvětlen a byl získán písemný informovaný souhlas. Institucionální revizní komise Dong-A University Hospital schválila tuto studii, která byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací a Korejskou správnou klinickou praxí.

Těchto 36 účastníků bylo náhodně zařazeno do jednoho ze šesti pořadí tří léčebných postupů. Účastníci obdrželi v každém období léčby jednu perorální dávku 200 mg ibuprofenu v tabletách Carol-F (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels® (solubilní tobolka ibuprofenu) nebo Brufen (ibuprofen). Účastníci dostávali studijní léky se 150 ml vody po 10hodinovém nočním lačnění a byli propuštěni 24 hodin po léčbě. Od poslední dávky předchozího léčebného období byl vyžadován 7denní vymývací interval.

Farmakokinetické a farmakodynamické hodnocení

Vzorky krve pro farmakokinetické hodnocení byly odebrány před podáním dávky (0 hod.) a v 0. hod.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 a 16 hodin po podání studovaného léku v každém období. V časových bodech pro farmakokinetické hodnocení bylo odebráno 6 ml krve do zkumavky s heparinem sodným a centrifugováno při 3000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut při 4 °C. Oddělené vzorky plazmy byly zmraženy a uchovávány při teplotě -70 °C až do provedení analýzy. Farmakokinetické vzorky byly analyzovány pomocí pozitivní iontové kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Jižní Korea).

Pro farmakodynamické hodnocení PGE2 byly vzorky krve odebrány v 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 a 16 hodin. Krev (10 ml) byla obsažena ve zkumavkách s kyselinou K2-ethylendiamintetraoctovou a po ošetření lipopolysacharidem (LPS) o koncentraci 10 ng/ml po dobu 24 hodin byla uchovávána v inkubátoru o teplotě 36 °C. Plazma byla separována centrifugací při 3 000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut při 4 °C. Oddělená plazma byla zmražena při -70 °C až do vyhodnocení PGE2. Hladina PGE2 v plazmě byla stanovena pomocí enzymové imunoanalýzy (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine).

Bioanalytické metody

Koncentrace ibuprofenu v plazmě byla stanovena pomocí pozitivní iontové LC (Agilent 1200 series; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) a LC-MS/MS (Agilent 6410 triple-quadrupole LC/MS system). Vzorky plazmy byly smíchány s methanolem za přítomnosti vnitřního standardu (ibuprofen-d3). Chromatografie byla provedena při 45 °C na koloně Unison UK-C8 (75 × 2 mm, 3 μm) s mobilní fází A (0,1% kyselina octová v 1 mM octanu amonném) a mobilní fází B (methanol). Průtoková rychlost byla 0,3 ml/min. Kalibrační křivky byly lineární v rozsahu 0,1-60 μg/ml. Variační koeficienty intra- a interassay přesnosti a preciznosti byly menší než 10 %.

PGE2 je syntetizován a uvolňován do extracelulárního prostoru při aktivaci buněk nebo při dodávce exogenního volného arachidonátu. PGE2 se rychle přeměňuje na neaktivní metabolit (13,14-dihydro-15-keto PGE2) cestou PG15-dehydrogenázy. Aktivita COX2 (hladina PGE2) v plazmě byla stanovena pomocí komerčně dostupných EIA kitů (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Vzorky i standardy byly testovány paralelně. Detekční limit kvantifikace PGE2 byl 15 pg/ml. Reakční roztok se skládal z 50 μl vzorku lidské plazmy na jamku s 50 μl EIA, značkovače PGE2 AChE a monoklonální protilátky PGE2. Tento test se obvykle vyvíjí 1,5 hodiny a měří se na spektrofotometru s 96 jamkami při 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).

Farmakokinetická a farmakodynamická analýza

Farmakokinetické parametry pro ibuprofen byly vypočteny pomocí nekompartmentové analýzy programu WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA). Doba do dosažení maximální koncentrace pozorované v plazmě (Tmax) a maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) byly získány přímo z profilů plazmatické koncentrace v čase. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC0-t) po podání studovaného léčiva byla vypočtena metodou lineárního nárůstu a lichoběžníkového logaritmu. Terminální poločas eliminace (t½) byl odhadnut jako ln (2)/λz a konstanta rychlosti eliminace (λz) byla sklonem terminální log-lineární fáze.

Pro farmakodynamické hodnocení byla inhibice COX2 považována za procentuální změnu oproti výchozí hodnotě (před podáním dávky) v LPS indukovaném PGE2 v každém časovém bodě. Časově vážená průměrná inhibice (WAI) pro PGE2 byla vypočtena z AUC (AUC0-8) na základě lineární lichoběžníkové metody až do 8 hodin po individuálním podání ibuprofenu. Pozorovaný Tmax byl vyhodnocen z časového průběhu inhibice PGE2.

Statistická analýza

Pro statistické analýzy byl použit software SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Pomocí modelu se smíšenými efekty byla provedena analýza rozptylu pro porovnání 90% intervalů spolehlivosti (CI) pro poměry geometrických průměrů farmakokinetických hodnot AUC0-t a Cmax. Pro posouzení účinku léčby byly také vyhodnoceny rozdíly ve WAI pro PGE2 na základě 90% CI mezi léčbami. V modelu se smíšeným efektem byly pořadí, období a léčba považovány za fixní efekty a subjekt vnořený do pořadí byl použit jako náhodný efekt. Hodnoty Tmax pro plazmatickou koncentraci ibuprofenu a inhibici syntézy PGE2 byly porovnány pomocí Mannova-Whitneyho U testu, po kterém následovala Bonferroniho korekce. Pokud byla hodnota P menší než 0,025, byla hodnota Tmax považována za významně odlišnou mezi dvěma léčebnými postupy.

Výsledky

Demografické charakteristiky

Z 37 zdravých mužů, kteří byli zařazeni do studie, ji dokončilo celkem 33 osob, které byly zahrnuty do farmakokinetického a farmakodynamického hodnocení. S výjimkou jednoho subjektu, u kterého se před léčbou vyskytla nežádoucí příhoda, zahájilo každou léčbu šest subjektů. Jeden subjekt v sekvenci A a dva v sekvenci D však ze studie odstoupili. Průměrné hodnoty ± směrodatná odchylka (SD) věku, hmotnosti, výšky a indexu tělesné hmotnosti byly 25±3 roky, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm a 22,9±2,2 kg/m2. Mezi jednotlivými sekvencemi nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v demografických charakteristikách.

Farmakokinetika

Farmakokinetické profily (Tmax, Cmax a AUC0-t) jsou popsány v tabulce 1 a na obrázku 1. Medián Tmax ibuprofen argininu, solubilní tobolky ibuprofenu a ibuprofenu byl 0,42, 0,5, resp. 1,25 hodiny a byl významný rozdíl mezi ibuprofen argininem a ibuprofenem (P<0,001) a mezi solubilní tobolkou ibuprofenu a ibuprofenem (P<0,001). Po perorálním podání 200 mg ibuprofenu byla při hodnocení systémové expozice solubilní tobolky ibuprofenu a ibuprofenu ve srovnání s ibuprofenem argininem Cmax nižší u ibuprofenu a AUC0-t byla ekvivalentní. Při eliminaci se t½ a zdánlivá clearance mezi třemi způsoby léčby významně nelišily (P=0,813 a P=0,906).

Tabulka 1 Farmakokinetické srovnání ibuprofenu po jednorázovém perorálním podání přípravku Carol-F (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels® (solubilní tobolka ibuprofenu) nebo Brufen (ibuprofen) v dávkách 200 mg Poznámky: aHodnoty jsou uvedeny jako aritmetický průměr ± SD (CV, %); bmedián (minimum – maximum); csolubilní tobolka ibuprofenu a ibuprofen k ibuprofen argininu. Zkratky: Tmax, čas do Cmax; Cmax, maximální koncentrace; AUC, plocha pod křivkou; Vd, distribuční objem; Cl, clearance; t½, poločas; GMR, geometrický průměr; CI, interval spolehlivosti; SD, směrodatná odchylka; CV, variační koeficient.

Obrázek 1 Průměrné profily plazmatické koncentrace v čase (v logaritmické stupnici) ibuprofenu po jednorázovém podání přípravků Carol-F (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels® (solubilní tobolka ibuprofenu) a Brufen (ibuprofen). Poznámka: Sloupce představují směrodatné odchylky.

Farmakodynamika

Inhibice COX2, založená na změnách hladiny PGE2 vyvolané LPS oproti výchozí hodnotě před léčbou, dosáhla u ibuprofen argininu, solubilizované tobolky ibuprofenu a ibuprofenu maximální hodnoty při mediánu Tmax 0,83, 2 a 0,67 hodiny (obrázek 2). Ibuprofen arginin a ibuprofen měly rychlejší COX2-inhibiční účinky než solubilní tobolky ibuprofenu (v obou případech P=0,001). Maximální inhibice (Imax) a WAI PGE2 po třech formulacích ibuprofenu v dávkách 200 mg jsou zobrazeny v tabulce 2. Jednotlivé přípravky vytvářely podobnou Imax pro PGE2 po jednorázovém perorálním podání ibuprofenu (200 mg). Naopak přípravky ovlivnily WAI za 8 hodin po podání a snížily WAI u ibuprofenu ve srovnání s ostatními dvěma přípravky (oba P=0,002) (obrázek 3). Průměrné rozdíly (90% CI) mezi preparáty ve srovnání s ibuprofenem argininem byly následující: 0 (-3,1 % až 3,1 %) pro solubilní tobolku ibuprofenu a -6 % (-9,1 % až -2,8 %) pro ibuprofen.

Tabulka 2 Farmakodynamické profily pro inhibici COX2 po dobu 8 hodin po jednorázovém perorálním podání přípravku Carol-F (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels (solubilní tobolka ibuprofenu) nebo Brufen (ibuprofen) u zdravých mužů Poznámky: aHodnoty jsou prezentovány jako aritmetický průměr ± SE; bmedián (minimum-maximum); cprůměrný rozdíl mezi solubilní tobolkou ibuprofenu a ibuprofen argininem a mezi ibuprofenem a ibuprofen argininem. Zkratky: Tmax, čas do dosažení maximální koncentrace; Imax, maximální inhibice; WAI, časově vážená průměrná inhibice; CI, interval spolehlivosti; SE, standardní chyba.

Obrázek 2 Procentuální inhibice produkce PGE2 oproti hladinám před podáním (výchozí hladina) po jednorázovém perorálním podání 200 mg ibuprofenu podle různých složení po 8 hodinách po léčbě (průměr ± standardní chyba). Zkratka: PGE2, prostaglandin E2.

Obrázek 3 Průměrná časově vážená průměrná inhibice PGE2 podle skupiny přípravků. Poznámky: Sloupce představují standardní chybu. *P<0.05. Abbreviations: PG, prostaglandin; NS, nevýznamný.

Bezpečnost a snášenlivost

Nevyskytly se žádné nežádoucí příhody související se studovanými léčivy. Klinicky významné nálezy fyzikálního vyšetření, laboratorní abnormality, vitální funkce a výsledky elektrokardiogramu nebyly hlášeny. Žádný ze subjektů nepřerušil účast v této studii z důvodu nežádoucích účinků.

Diskuse

V této šestisekvenční zkřížené studii se třemi léčebnými kúrami u zdravých subjektů bylo provedeno přímé srovnání inhibice syntézy PGE2. Farmakodynamické profily byly prokázány jako prostředník mezi farmakokinetickými charakteristikami a klinickou účinností po podání jedné dávky tří přípravků ibuprofenu. Dva přípravky jsou rychle působící, ibuprofen arginin a solubilní tobolka ibuprofenu, a druhý byl standardní tabletový přípravek s ibuprofenem. Dávka 200 mg byla zvolena na základě zvážení běžného klinického počátečního dávkování pro zvládání bolesti. Jako index aktivity enzymu COX2 byla zvolena validovaná metoda využívající změny produkce PGE2 oproti hodnotě před podáním dávky v plné krvi stimulované LPS.12,13

Rychlost a rozsah absorpce závisí na mnoha faktorech, včetně způsobu podání, fyziologického stavu, místa absorpce a fyzikálně-chemických vlastností sloučenin.14 Vzhledem k tomu, že ibuprofen je relativně slabá kyselina s pKa 4,4 a rozpustnost ve vodě za kyselých podmínek je nízká, mohou být rozpouštění a rozpustnost ve vodě klíčovými faktory ovlivňujícími absorpci léčiva.5,15 Pro zlepšení rozpustnosti ve vodě a rychlosti rozpouštění se běžně používá metoda tvorby solí, která nemění chemickou strukturu ani biologické vlastnosti.16 V předchozí zprávě byla u rychle se rozpouštějícího přípravku ibuprofenu zjištěna rychlejší absorpce, což mělo za následek vyšší Cmax a kratší Tmax.15 Na základě výsledků naší klinické studie byly hodnoty Cmax ibuprofenu argininu a solubilizované tobolky ibuprofenu 125,1 %, resp. 119,1 % ve srovnání se standardním ibuprofenem po perorálním podání jedné dávky 200 mg. Také medián Tmax ibuprofenu byl ve srovnání s ostatními přípravky výrazně opožděn. Naopak jednotlivé přípravky měly malý vliv na AUC0-t a 90% CI geometrických průměrů poměrů mezi přípravky byly v rozmezí 0,8-1,25. Pokud jde o distribuci a eliminaci, distribuční objem a zjevná clearance byly u jednotlivých přípravků ibuprofenu srovnatelné. Z toho vyplývá, že změna formulací na ibuprofen arginin nebo solubilní tobolku ibuprofenu vedla k rychlému procesu absorpce, včetně vyšší Cmax a dřívějšího Tmax, při zachování dalších farmakokinetických procesů, jako je distribuce nebo eliminace.

Inhibice syntézy PGE2 NSAIDs byla založena na blokování COX zprostředkované přeměny kyseliny arachidonové na tromboxan a PG, což vedlo k protizánětlivým, analgetickým a antipyretickým účinkům.8 Uvádí se, že analgetický účinek má pozitivní vztah k plazmatické koncentraci NSAID a mechanismus inhibice COX2 je závislý na čase a ireverzibilní, na rozdíl od okamžité a kompetitivně reverzibilní inhibice COX1.17,18 V této klinické studii bylo provedeno přímé srovnání farmakodynamických parametrů pomocí testu inhibice COX2 ex vivo. Produkce PGE2 při stimulaci LPS byla účinněji potlačena u ibuprofenu argininu a solubilní tobolky ibuprofenu než u standardního ibuprofenu. Průměrná inhibice COX2 byla podobná mezi ibuprofenem argininem a solubilními kapslemi ibuprofenu. Obecně platí, že lepší nebo rychlejší úleva od bolesti při léčbě akutní bolesti byla možná u rozpustných nebo rychle se vstřebávajících přípravků a zpoždění ve vstřebávání nebo snížení koncentrace léčiva může způsobit selhání léčby.4,18 Významný rozdíl v COX2-inhibiční aktivitě různých NSAID však nepředstavoval lepší klinickou účinnost při dlouhodobé léčbě bolesti a zánětu revmatoidní artritidy při srovnání diklofenaku s celekoxibem a diklofenaku s etorikoxibem.19-21

Z této farmakokineticko-farmakodynamické studie vyplývá, že rychle působící ibuprofen arginin poskytoval kratší Tmax a pozoruhodnou inhibici tvorby PGE2. Také solubilní tobolka ibuprofenu inhibovala PGE2 lépe než standardní ibuprofen. Tyto výsledky byly v souladu s předchozí zprávou, že přípravky s ibuprofenem s časnými farmakokinetickými profily dosahovaly farmakodynamických výhod.4 Vzhledem k tomu, že účinek ibuprofenu na COX2 závisí na čase a existují terapeutické výhody NSA s časnými farmakokinetickými charakteristikami, neměly Tmax a Imax v časovém průběhu inhibice COX2 zásadní vliv na klinickou účinnost nebo terapeutický koncový bod. Navíc z hlediska klinicky účinné analgetické aktivity není nutná úplná inhibice PGE2. Pokud plazmatická koncentrace ibuprofenu dosáhne minimální úrovně potřebné k inhibici COX2 pro dosažení klinického účinku, je úleva od bolesti možná v časné fázi po podání léku bez ohledu na Tmax nebo Imax.22,23

Přestože tyto výsledky jasně popisují farmakokineticko-farmakodynamický vztah ibuprofenu podle různých přípravků, existovala v této klinické studii určitá omezení. Vzhledem k tomu, že se jednalo o jednorázovou studii s relativně nízkou dávkou, nebyla s ohledem na sigmoidální křivky koncentrace-účinek běžně pozorována úplná nebo plná inhibice COX2.24 Protože tato studie byla provedena na malém počtu zdravých, mladých, mužských dobrovolníků, nemohl výsledek plně odrážet klinickou patofyziologii bolesti nebo zánětlivého onemocnění. Přímé srovnání mezi inhibicí COX2 a klinickou účinností, včetně úlevy od bolesti nebo protizánětlivých biomarkerů, bude užitečné pro pochopení mechanistického procesu kontroly bolesti a dosažení terapeutických cílů.

Závěr

Tyto údaje naznačily, že rychle působící přípravky ibuprofenu působí ve fázi absorpce a inhibují PGE2 u zdravých osob. Na základě rychlé absorpce byly rychle působící přípravky schopny vyvolat silnější a trvalejší inhibici syntézy PGE2. Souhrnně lze farmakokinetické a farmakodynamické výhody rychle působících formulací považovat za příznivé pro časný, silný a trvalejší terapeutický úspěch.

Poděkování

Tuto studii sponzorovala společnost Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Jižní Korea.

Zveřejnění informací

Autoři neuvádějí žádné střety zájmů v této práci.

		Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235.
		Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Expenditures and health status among adults with back and neck problems. JAMA. 2008;299(6):656-664.
		Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Nesteroidní protizánětlivé léky při bolestech dolní části zad. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396.
		Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Rychlejší, vyšší, silnější? Důkazy o složení a účinnosti ibuprofenu u akutní bolesti. Pain. 2014;155(1):14-21.
		Cattaneo D, Clementi E. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen arginine. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245.
		Davies NM. Klinická farmakokinetika ibuprofenu: prvních 30 let. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154.
		McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388.
		Evans AM. Srovnávací farmakologie S(+)-ibuprofenu a (RS)-ibuprofenu. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14.
		Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. Relativní biologická dostupnost komerčně dostupných perorálních lékových forem ibuprofenu u lidí. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038.
		Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Comparative bioavailability of three ibuprofen formulations in healthy human volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318.
		Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474.
		Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120.
		Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74.
		Martinez MN, Amidon GL. Mechanistický přístup k pochopení faktorů ovlivňujících absorpci léčiv: přehled základů. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643.
		Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78.
		Lee T, Wang YW. Počáteční postupy screeningu solí pro výrobu ibuprofenu. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567.
		Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Rapidly dissolving formulations for quick absorption during pain episodes: ibuprofen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63.
		Hawkey CJ. Inhibitory COX-2. Lancet. 1999;353(9149):307-314.
		Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754.
		Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Kardiovaskulární výsledky s etorikoxibem a diklofenakem u pacientů s osteoartritidou a revmatoidní artritidou v programu Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL): randomizované srovnání. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781.
		Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized double-blind comparison. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111.
		Fenner H. Rozlišení nesteroidních protizánětlivých léčiv podle farmakokinetických a farmakodynamických profilů. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33.
		Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347.
		Giagoudakis G, Markantonis SL. Vztahy mezi koncentracemi prostaglandinů a nesteroidních protizánětlivých léčiv indometacinu, diklofenaku a ibuprofenu. Pharmacotherapy. 2005;25(1):18-25.