Horečky v raném věku a rozvoj atopie u dětí s astmatem

Diskuse

Riziko atopie u dětí s astmatem bylo nepřímo úměrné počtu epizod horečky v prvních 12 měsících života. Výsledky naznačují, že děti s astmatem lze rozdělit do dvou kategorií podle epizod horečky: 1) u těch, které začnou sípat v prvním roce života, se vyvine atopická senzibilizace nezávisle na počtu epizod horečky v prvním roce života; 2) u těch, které začnou sípat později (po prvním roce života), bude riziko vzniku atopie nepřímo úměrné počtu epizod horečky v prvním roce života. Je zajímavé, že v rámci celé skupiny astmatiků se pouze první kategorie vyznačuje větším počtem epizod horečky v prvních letech života než kontrolní skupina. Je však obtížné říci, zda větší počet epizod horečky, pravděpodobně v důsledku infekcí, představuje nezávislý rizikový faktor astmatu, nebo zda jsou již prvními příznaky astmatu nebo jsou jím způsobeny.

Vzhledem k designu průřezové studie byla četnost epizod horečky hodnocena retrospektivně na základě hlášení rodičů, a proto podléhá určité míře zkreslení při vzpomínání. Za zmínku však stojí, že průměrný věk populace byl o 6,07±2,78 let nižší než v jiných podobných studiích v literatuře17. V takové studii je také třeba zohlednit několik matoucích proměnných. Do analýzy dat byly zahrnuty věk, pohlaví, počet sourozenců, kouření, domácí zvířata, docházka do školky, rodinná anamnéza atopického onemocnění, kojení a odstavení, což jsou proměnné obvykle považované za nejdůležitější. Vliv však mohou mít i další relevantní faktory.

Větší počet epizod horečky byl zjištěn u dětí, které začaly sípat v prvním roce života, a nezdá se, že by mladší věk skupiny A měl vliv. Zkreslení vzpomínek rodičů bylo ve skutečnosti vyloučeno bivariačním korelačním postupem, který neprokázal žádnou souvislost mezi věkem a počtem epizod horečky ani v celé populaci (Pearson: r2=0,00, p=0,6), ani ve skupině A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Naproti tomu nelze vyloučit pozorovací zkreslení, protože rodiče těchto dětí mohou zaměnit epizody sípání s epizodami horečky. Děti ze skupiny A však uváděly více epizod horečky i ve druhém roce života než děti ze skupiny B (které začaly sípat ve druhém roce života). Je nepravděpodobné, že by pouze rodiče ze skupiny A zaměňovali epizody horečky za epizody sípání jak v prvním, tak ve druhém roce života. Tato pozorování mohou poukazovat na skutečný rozdíl mezi skupinami. A konečně, vzhledem k tomu, že astma v kojeneckém věku může být vyvoláno jak infekcemi, tak atopií, existuje riziko, že průřezové průzkumy mohou vykazovat inverzní vztah mezi epizodami horečky a atopickou senzibilizací v důsledku zkreslení heterogenity 19 . Zjevný ochranný účinek horečky proti atopii tak může být jednoduše způsoben tím, že skupina astmatiků může být tvořena různými fenotypy sípání. Studie však prokázala inverzní vztah mezi epizodami horečky v prvním roce života pouze u dětí, které začaly sípat po prvním roce života, epizody horečky tedy zřejmě astma nevyvolávají. Navíc nebyl zjištěn významný vztah mezi epizodami horečky a atopickou senzitivitou u dětí, které začaly sípat v prvním roce života, kde se dalo očekávat především zkreslení heterogenity.

Tato studie, i když byla provedena v klinickém prostředí, potvrzuje údaje získané v epidemiologickém prostředí v Německu 17. Studie von Mutiuse a kol. 17 zjistila, že epizody horečky v prvních 12 měsících života byly v nepřímém vztahu k pozdější atopické senzibilizaci ve skupině astmatiků, ale ne v kontrolní skupině. Síla tohoto vztahu byla také podobně velká: (OR 0,30 pro nejméně pět epizod horečky v této studii oproti 0,25 ve studii von Mutius et al. 17). V této studii však byla inverzní asociace mezi epizodami horečky a atopickou senzibilizací zjištěna pouze u astmatických dětí, které začaly sípat po prvním roce života. Tato asociace navíc do značné míry odpovídala počtu epizod horečky, které se vyskytly v prvních 12 měsících života, nikoli však těm, které se vyskytly ve druhém roce života.

Jak může horečka chránit před atopickou senzibilizací? Horečku vyvolávají jak exogenní pyrogeny, jako je lipopolysacharid, tak pyrogenní cytokiny, především interleukin (IL)-1, IL-6 a tumor nekrotizující faktor, které indukují produkci prostaglandinu E2 v preoptické oblasti: tento mediátor stimuluje nervové dráhy, které zvyšují tělesnou teplotu20. Je známo, že zvýšená tělesná teplota zvyšuje zánětlivou reakci i imunitní funkci. Zdá se, že zvýšení teploty ovlivňuje především fázi rozpoznávání a senzibilizace nebo aktivace mononukleárních leukocytů 21. Bylo také prokázáno, že vystavení mononukleárních buněk periferní krve hypertermii v rozsahu horečky indukuje proliferaci buněk a zvyšuje sekreci IFN-γ 16, 22, i když neovlivňuje sekreci IL-4 23. Tato zjištění naznačují, že horečka může vyvolat odpověď T-helperů (Th)-1 a může působit jako fyziologické adjuvans 22. Horečka navíc podléhá endogenním inhibičním procesům prostřednictvím řady specifických inhibičních mechanismů, jako je antagonista receptoru IL-1 (IL-1 ra) 24. Nedávno bylo zjištěno, že IL-1 ra blokuje klonální proliferaci Th2, ale nikoli Th1 in vitro, a že u morčete snižuje bronchiální hyperreaktivitu i plicní eozinofilii vyvolanou expozicí alergenům 25.

Proč by měla horečka chránit před rozvojem atopie pouze děti, které začnou sípat po prvním roce života? Nedávno se ukázalo, že u některých dětí s opakovaným sípáním v prvním roce života se může vyvinout silná, Th2 vychýlená imunitní odpověď 23: lze proto předpokládat, že epizody horečky mohou být neúčinné při ochraně dětí s již vychýlenou Th2 imunitní odpovědí. Tím lze také vysvětlit neúčinnost epizod horečky ve druhém roce života při snižování atopie. Proto může být rozhodující i načasování horečky a lze předpokládat, že by se mohla vyskytnout dostatečně brzy, aby kontrastovala s rozvojem imunitních dějů vedoucích k atopické senzibilizaci.

V poslední době se diskutuje o tom, zda infekce, které mohou chránit před atopií, jsou především vzdušné 26 nebo orofaciální a potravinové 27 . Zdá se nepravděpodobné, že by respirační infekce, potenciálně škodlivé pro hostitele, měly být nezbytné pro postnatální zrání vyváženého imunitního systému. Naopak, horečka slouží hostiteli ku prospěchu a zlepšuje jeho přežití 24. Jedná se o fylogeneticky starou reakci hostitele, která se vyskytuje u ryb a která se zachovala se všemi metabolickými náklady u vyšších savců včetně člověka. O etiologii epizod horečky u pacientů nebyly získány žádné systematické údaje, ale lze předpokládat, že většina z nich byla způsobena respiračními infekcemi. Je tedy lákavé spekulovat, že přinejmenším u osob geneticky predisponovaných k astmatu může horečka vyvolaná respiračními infekcemi snížit riziko pozdější atopické senzibilizace. Případný ochranný účinek respiračních infekcí by nevylučoval podobnou roli horečky vyvolané gastrointestinálními infekcemi.

Nakonec bylo již dříve naznačeno, že jak snížené užívání aspirinu 28, tak zvýšené užívání paracetamolu 29 může přispívat ke zvýšení výskytu atopických onemocnění. Naproti tomu se zdá, že antroposofický životní styl, který se rovněž vyznačuje sníženým užíváním léků proti horečce, před atopií chrání30. Úlohu antipyretických léků v asociacích pozorovaných v této studované populaci nelze vyloučit.

Závěrem tato studie naznačuje, že epizody horečky v raném věku mohou ovlivnit přirozenou anamnézu kojenců s predispozicí k astmatu, a upozorňuje na nutnost sledování epizod horečky jakéhokoli druhu a užívání antipyretických léků v longitudinálních studiích zaměřených na prospektivní zkoumání hygienické hypotézy.