Nesteroidní protizánětlivé léky

NSAID poskytují vynikající analgezii při mírné až středně silné bolesti způsobené chirurgickým zákrokem, úrazem a nemocí. Jejich hlavní mechanismus účinku je prostřednictvím inhibice enzymu prostaglandin H2-syntázy v místě COX, což způsobuje snížení produkce prostaglandinů v místě poškození tkáně a útlum zánětlivé kaskády. Kromě periferních účinků bylo prokázáno, že NSAID působí také přímo na míchu tím, že blokují hyperalgickou odpověď vyvolanou aktivací míšních glutamátových receptorů a receptorů substance P.144 Jako další mechanismy účinku byly navrženy snížení produkce leukotrienů, aktivace serotoninových drah a inhibice excitačních aminokyselin, hyperalgezie zprostředkovaná NMDA a centrální inhibice biosyntézy prostaglandinů.145,146 Enzym COX-1 je přítomen v mozku, gastrointestinálním traktu, ledvinách a krevních destičkách a je exprimován konstitutivně. Zachovává integritu a funkci žaludeční sliznice, agregaci krevních destiček a perfuzi ledvin. Exprese COX-2 je indukována zánětem nebo poškozením tkáně. Selektivní inhibitory COX-2 snižují zánět, ale mají menší vliv na funkci žaludeční sliznice a méně ovlivňují agregaci krevních destiček, což vede k menšímu počtu nežádoucích účinků. Jejich škodlivé účinky na perfuzi ledvin se však neliší od neselektivních COX léčiv, protože COX-2 je konstitutivně exprimován v ledvinných tkáních a může se podílet na homeostatických procesech ledvin závislých na prostaglandinech.147 Riziko renální toxicity se zvyšuje v přítomnosti hypovolemie, srdečního selhání, preexistující renální dysfunkce nebo při současném užívání jiných nefrotoxických léčiv. Zprávy o trombotických kardiovaskulárních a CNS příhodách po dlouhodobém i krátkodobém užívání u dospělých vedly ke stažení dvou inhibitorů COX-2, rofekoxibu a valdekoxibu, z trhu148,149; riziko, že tyto látky způsobí trombotické komplikace u dětí, zůstává neznámé. Většina pediatrických studií hodnotila užívání neselektivních COX léků. Ve studiích u dospělých inhibitory COX-2 obecně, ale ne vždy, vyvolaly analgezii zhruba rovnocennou analgezii tradičních NSAID.

Diklofenak poskytuje účinnou analgezii po menších chirurgických výkonech u dětí. Ve Spojených státech je dostupný pouze jako perorální tablety, ale v několika zemích je dostupný jako čípek a v injekční formě. Pediatrická dávka diklofenaku je 1 mg/kg každých 8 hodin perorálně, 0,5 mg/kg rektálně a 0,3 mg/kg intravenózně.151 Perorální a rektální dávky odrážejí biologickou dostupnost 0,36, 0,35 a 0,6 pro suspenzi, dispergovatelné tablety a čípkovou formu. Při rektálním podání diklofenaku byla relativní biologická dostupnost vyšší a vrcholové koncentrace bylo dosaženo dříve než po perorálním podání enterálních potahovaných tablet.152 U dětí, které dostávaly diklofenak, byla analgezie srovnatelná s dětmi, které dostávaly kaudální bupivakain nebo intravenózní ketorolak při operaci tříselné kýly.153-155 U dětí podstupujících tonzilektomii a/nebo adenoidektomii poskytoval diklofenak ve srovnání s paracetamolem lepší analgezii s menší doplňkovou dávkou opioidů, menší nevolností a zvracením a dřívějším obnovením perorálního příjmu.156,157 Ačkoli se občas objevují zprávy o zvýšeném krvácení a neklidu na pooperačním pokoji u dětí, které dostávaly diklofenak, ve srovnání s dětmi, které během tonzilektomie dostávaly papaveretum,158 Cochraneův přehled prokázal, že NSAID nezpůsobují u dětí žádné zvýšené krvácení, které by vyžadovalo návrat na operační sál. Při zkoumání rizika krvácení u různých typů NSAID však byl ketorolak (ale ne jiná NSAID) spojen se statisticky významným zvýšením krvácení po tonzilektomii.159,160 Celkově bylo u NSAID ve srovnání s alternativními analgetiky méně nevolnosti a zvracení, což naznačuje, že jejich přínosy převažují nad jejich negativními aspekty. Prospektivní randomizovaná studie přiřadila 91 dětem s poruchami dýchání ve spánku k analgezii po tonzilektomii paracetamol s ibuprofenem nebo morfin. Ve skupině s morfinem došlo během první pooperační noci k téměř čtyřnásobnému nárůstu počtu desaturací (oproti předoperačním hodnotám), ve skupině s ibuprofenem došlo během stejného období k poklesu počtu desaturací. Celkově bylo skóre bolesti ve skupině s morfinem nižší, ale nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Studie byla předčasně ukončena v důsledku předběžných výsledků a výskytu respirační deprese v domácím prostředí, což vedlo k přijetí na dětskou jednotku intenzivní péče (JIP) ve skupině s morfinem. 161

Ketorolac, indometacin a ibuprofen jsou jediné injekční NSA dostupné ve Spojených státech. Indometacin je nejčastěji používaným NSAID používaným k uzávěru patentního ductus arteriosus u předčasně narozených novorozenců. Intravenózní formulace ibuprofenu je ve Spojených státech označena pro děti a dospělé. Ketoprofen, parekoxib a diklofenak jsou další injekční NSAID, která jsou dostupná mimo Spojené státy. Velká multicentrická studie porovnávala rizika závažných nežádoucích účinků intravenózně podávaného ketorolaku, ketoprofenu a diklofenaku u více než 11 000 dospělých podstupujících velký chirurgický zákrok.162 Výsledky ukázaly, že u 1,4 % dospělých došlo k závažným nežádoucím účinkům, včetně krvácení v místě operace (1 %), úmrtí (0,17 %), závažných alergických reakcí (0,12 %), selhání ledvin (0,09 %) a krvácení do gastrointestinálního traktu (0,04 %), přičemž mezi jednotlivými skupinami nebyly rozdíly ve výsledcích. Podobné rozsáhlé studie pro děti nejsou k dispozici, ale jedna placebem kontrolovaná studie 161 dětí podstupujících tonzilektomii, které dostávaly intravenózně ibuprofen (10 mg/kg intravenózně) (n = 82), prokázala opioidy šetřící účinek bez zvýšení krvácení,163 což je v souladu se závěry větších přehledů.160

Bylo prokázáno, že ketorolak poskytuje pooperační analgezii podobnou opioidům u dětí všech věkových kategorií.164-167 Mezi jeho výhody patří absence nežádoucích účinků opioidů (respirační deprese, sedace, nauzea a pruritus), což z něj činí atraktivní volbu pro léčbu pooperační bolesti. Společně se všemi NSAID však s sebou nese riziko poruchy funkce krevních destiček, gastrointestinálního krvácení a renální dysfunkce. Ketorolac (1 mg/kg) podávaný 18 nedonošeným a donošeným novorozencům podstupujícím bolestivé zákroky na operačním sále nebo na novorozenecké jednotce intenzivní péče165 ukázal snížení skóre bolesti (Neonatal Infant Pain Scale) bez výskytu systémového nebo lokálního krvácení a bez hematologických, jaterních nebo renálních komplikací (všimněte si, že tato dávka je dvojnásobkem obvykle doporučované dávky 0,5 mg/kg). Podobně nebyly u 37 kojenců a batolat ve věku 6 až 18 měsíců zaznamenány žádné nežádoucí účinky na výdej operačního drénu, funkční testy ledvin a jater nebo saturaci kyslíkem po velké operaci.168 Děti v této studii dostávaly pooperačně kontinuální infuze morfinu, což zmátlo hodnocení analgetické účinnosti ketorolaku. Ve studiích s jednorázovým podáním se farmakokinetika (PK) ketorolaku u kojenců a malých dětí (ve věku 2-18 měsíců) jeví jako homogenní a vykazuje relativně rychlou eliminaci analgetického enantiomeru S a pomalejší clearance enantiomeru R.168,169 Konečně, ketorolak byl použit jako doplněk opioidní analgezie, přičemž u kojenců a dětí po operaci otevřeného srdce nedošlo ke zvýšení renálních nebo krvácivých komplikací.170-172 Nicméně vzhledem k tomu, že ketorolak může snižovat průtok krve ledvinami, mnozí doporučují omezit jeho podávání na 48 až 72 hodin a v případě nutnosti podávání delšího než 72 hodin zkontrolovat funkci ledvin.168,169

Další sporná otázka týkající se NSAID se týká jejich vlivu na hojení kostí a jejich použití u dětí podstupujících fúzi páteře. Prostaglandiny hrají nedílnou roli v kostním metabolismu a významně ovlivňují resorpci a tvorbu kosti; jejich účinky na tvorbu kosti však převažují. NSAID inhibují tvorbu prostaglandinů, čímž vyvolávají obavu, že by mohly podporovat nespojení po fúzi páteře. Studie na králících a některé studie na dospělých uvádějí vyšší výskyt nespojení nebo pseudoartrózy, zejména při použití velkých dávek ketorolaku.173,174 U dětí a dospívajících, kteří dostávali ketorolak v bezprostředním pooperačním období, však nebyly zjištěny žádné rozdíly v progresi křivky, selhání hardwaru, pseudoartróze nebo nutnosti reoperace ve srovnání s těmi, kteří jej nedostávali.175-177 Za zmínku stojí, že většina pediatrických údajů pochází od jinak zdravých dětí s idiopatickou skoliózou, takže je problematické extrapolovat tyto údaje na děti s komorbiditami nebo děti s neuromuskulární skoliózou. U NSAID neexistuje žádná jedinečná výhoda intravenózní cesty. Neexistuje ani žádný důkaz, že by intravenózně podávaný ketorolak byl silnějším analgetikem než srovnatelné (tj. ekvipotentní) dávky řady jiných NSA podávaných perorální nebo rektální cestou.178

Metaanalýza použití NSA při pooperační bolesti, která zahrnovala 27 studií, srovnávala 567 dětí, které dostávaly NSA, se 418 dětmi, které je nedostávaly.179 Současné podávání NSAID a opioidů v perioperačním období snížilo potřebu opioidů na jednotce poanestetické péče (PACU) a prvních 24 hodin po operaci, snížilo intenzitu bolesti na PACU a snížilo pooperační nevolnost a zvracení (PONV) během prvních 24 hodin po operaci. Ačkoli se zdá, že NSA jsou u akutní bolesti účinnější než paracetamol,180 modelové studie ukazují, že kombinovaná léčba prodlužuje trvání analgezie obou léků.181 Mnoho studií také prokázalo výhody plánované kombinované léčby u dětí, která často funguje lépe než kterýkoli z léků samostatně.182,183 Proto jsou tyto dva léky součástí celosvětových doporučení Světové zdravotnické organizace pro léčbu bolesti u dětí184 a měly by sloužit jako základ bezpečného, účinného a opioidy šetřícího analgetického režimu.