Vybraná léčiva

Ivermektin má antiparazitární účinek spolu s antivirovou aktivitou proti široké škále virů in vitro. Ivermektin byl identifikován jako inhibitor interakce mezi proteinem integrázy (IN) viru lidské imunodeficience-1 (HIV-1) a heterodimerem importinu (IMP) α/β1 zodpovědným za jaderný import IN. Od té doby bylo potvrzeno, že ivermektin inhibuje replikaci HIV-1. Důležité je, že bylo prokázáno, že ivermektin omezuje infekci RNA viry, jako je západonilský virus a chřipka. Předpokládá se, že tato širokospektrá aktivita je způsobena závislostí mnoha různých RNA virů na IMPα/β1 během infekce. Podobně byla prokázána účinnost ivermektinu proti DNA viru pseudorabies (PRV) jak in vitro, tak in vivo. Nakonec byl ivermektin předmětem klinické studie fáze III v Thajsku proti infekci DENV, v níž bylo zjištěno, že jedna denní perorální dávka je bezpečná a vede k významnému snížení sérových hladin virového proteinu NS1, ale nebyla pozorována žádná změna virémie ani klinický přínos.

Původce současné pandemie COVID-19, SARS-CoV-2, je jednovláknový virus RNA s pozitivním smyslem, který je úzce příbuzný koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV). Studie proteinů SARS-CoV odhalily potenciální roli IMPα/β1 během infekce v nukleocytoplazmatickém vypnutí nukleokapsidového proteinu SARS-CoV závislém na signálu, které může ovlivnit dělení hostitelské buňky. Kromě toho bylo prokázáno, že akcesorní protein SARS-CoV ORF6 antagonizuje antivirovou aktivitu transkripčního faktoru STAT1 tím, že sekvestruje IMPα/β1 na hrubé membráně ER/Golgiho.

Souhrnně tyto zprávy naznačují, že inhibiční aktivita Ivermektinu vůči jadernému transportu může být účinná proti SARS-CoV-2. Zajímavé je, že bylo postulováno, že lék Ivermektin schválený FDA inhibuje replikaci SARS-CoV-2 in vitro, zatímco jednorázové ošetření bylo schopno vyvolat přibližně 5000násobné snížení virové nálože během 48 hodin. Ivermektin má stanovený bezpečnostní profil pro použití u lidí. Nedávné přehledy a metaanalýzy naznačují, že vysoké dávky ivermektinu mají srovnatelnou bezpečnost jako standardní léčba nízkými dávkami, ačkoli neexistuje dostatek důkazů pro vyvození závěru o bezpečnostním profilu v těhotenství. V klinickém prostředí byl ivermektin předmětem klinické studie fáze III u pacientů s virovou infekcí dengue v Thajsku, v níž bylo zjištěno, že jednorázová denní dávka (200-400 µg/kg jednou denně po dobu 2 dnů v jednom rameni a 200-400 µg/kg jednou denně po dobu 3 dnů v druhém rameni) je bezpečná, ale nepřinesla žádný klinický přínos. V předchozí klinické studii byla k léčbě nediseminované strongyloidózy použita jedna dávka ivermektinu 200 μg/kg nebo čtyři dávky ivermektinu 200 μg/kg (podávané 1., 2., 15. a 16. den). Autor navrhl, že více dávek Ivermektinu nevykazovalo vyšší účinnost a bylo hůře snášeno než jedna dávka. Pro léčbu nediseminované strongyloidózy by proto měla být upřednostňována jedna dávka.

Nitazoxanid byl původně vyvinut jako antiprotozoální látka a má širokospektrou antivirovou aktivitu, která je ve vývoji pro léčbu chřipky a dalších virových respiračních infekcí. Kromě antivirové aktivity nitazoxanid inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 a IL-10 v mononukleárních buňkách periferní krve. Nitazoxanid by mohl zlepšit výsledky u pacientů infikovaných MERS-CoV potlačením nadprodukce prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6. Nitazoxanid byl testován v klinickém prostředí pro léčbu akutní nekomplikované chřipky, kdy subjekty dostávaly buď 600 nebo 300 mg nitazoxanidu nebo placebo perorálně dvakrát denně po dobu pěti dnů a byly sledovány po dobu 28 dnů. U subjektů, které dostávaly 600 mg nitazoxanidu dvakrát denně, došlo ke zkrácení doby do zmírnění příznaků ve srovnání se subjekty, které dostávaly 300 mg nitazoxanidu dvakrát denně, což bylo zase kratší než u placeba.

Podle Národní zdravotnické komise Čínské lidové republiky chybí účinná antivirová léčba proti COVID-19. V současné době je v Číně k dispozici více než 200 mg nitazoxanidu. Téměř všichni pacienti, kteří trpěli pneumonií spojenou s COVID-19, přijali kyslíkovou terapii a WHO doporučila pacientům s refrakterní hypoxemií extrakorporální membránovou oxygenaci (ECMO). Některým kritickým případům je podle jejich stavu podávána záchranná léčba rekonvalescentní plazmou a imunoglobulinem G.

Odůvodnění použití kombinace ivermektinu a nitazoxanidu k léčbě pacientů infikovaných COVID-19 vychází z antivirové a protizánětlivé aktivity vybraných léčiv. Vzhledem k tomu, že obě léčiva vykazují různé způsoby účinku, mělo by to význam pro zvládnutí virové infekce prostřednictvím cílení na různá místa v patofyziologii onemocnění.

Diagnostická kritéria

Virusologická instituce v Číně provedla předběžnou identifikaci SARS-CoV-2 pomocí klasických Kochových postulátů a pozorováním jeho morfologie pomocí elektronové mikroskopie. Zlatou metodou klinické diagnostiky COVID-19 je zatím detekce nukleových kyselin v odběrech stěrů z nosu a krku nebo jiných vzorků z dýchacích cest pomocí PCR v reálném čase a další potvrzení pomocí sekvenování nové generace.

Časté nežádoucí účinky ivermektinu

• Svědění a vyrážka
• Otok
• Bolest hlavy
• Bolest kloubů
• Růžové oko, zánět očí nebo nepříjemné pocity
• Závratě a pokles krevního tlaku při vstávání
• Rychlý srdeční tep
• Změny jaterních funkčních testů
• Závažné nežádoucí účinky ivermektinu (obecně u tablet ivermektinu)
• Závažné kožní reakce
• Záchvaty
• Vzplanutí astmatu-.
• Změny vidění
• Náhlý pokles krevního tlaku
• Závratě při vstávání
• Poruchy funkce jater
• Krvácení

Lékové interakce Ivermektinu

1. Warfarin a kumarin Ivermektin může snižovat antikoagulační aktivitu warfarinu a 4-.hydroxykumarinu
2. Albendazol Metabolismus albendazolu může být zvýšen při kombinaci s ivermektinem
3. Doxycylinem

Aditivní farmakodynamický účinek

• Kontraindikace Ivermektin
• Normální jaterní funkční testy
• Alergie vůči ivermektinu
• Nežádoucí účinky nitazoxanidu
• Nejčastější nežádoucí účinky jsou GIT jako nevolnost a občasné žaludeční křeče s mírným průjmem, snížená chuť k jídlu a zvracení. Nežádoucí účinky nervového systému jako bolest hlavy, závratě, somnolence, nespavost, třes a hypestezie byly hlášeny u méně než 1 % pacientů.

Kontraindikace nitazoxanidu

• Nejsou k dispozici údaje o vylučování nitazoxanidu do lidského mléka. Výrobce doporučuje opatrnost při podávání nitazoxanidu kojícím ženám.

Interakce nitazoxanidu

• Tizoxanid (aktivní metabolit nitazoxanidu) je vysoce vázán na plazmatické bílkoviny (> 99,9 %). Proto je nutné sledovat nežádoucí účinky při současném podávání nitazoxanidu s jinými léčivými přípravky s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny s úzkým terapeutickým indexem, protože může dojít ke konkurenci o vazebná místa (např, warfarin).

Upozornění

• Nitazoxanid by měl být používán s opatrností u pacientů s významnou poruchou funkce ledvin a jater.

Cíle výzkumu

Pandemické onemocnění COVID-19 má velký význam zejména v Egyptě, kde žije početná populace. Je zde akutní potřeba komplexního, kontinuálního a nákladově efektivního poskytování zdravotní péče nakaženým osobám. Včasné odhalení a strategie prevence progrese onemocnění COVID-19 by pro tyto pacienty znamenaly zásadní změnu a pro zemi s omezenými zdroji by byly přínosné i z ekonomického hlediska.

Tento výzkumný návrh byl použit jako praktická strategie pro zajištění vhodné kombinace léků pro možnou léčbu pacientů nakažených COVID-19.

Tento výzkumný návrh byl použit jako praktická strategie pro zajištění vhodné kombinace léků pro možnou léčbu pacientů nakažených COVID-19. Tato kombinace léčiv může pomoci zabránit progresi respiračních komplikací. Toho lze dosáhnout prostřednictvím následujících různých cílů:

1. Screening různých léčivých přípravků souvisejících s různými farmakologickými třídami v závislosti na jejich možné aktivitě proti viru COVID-19.
2. Poskytnutí nákladově efektivní a snadno proveditelné strategie léčby infikovaných pacientů a/nebo pacientů s vysokým rizikem rozvoje respiračního selhání.
3. Koneckonců tato klinická strategie zůstává důležitým cílem při zlepšování zdravotního stavu v Egyptě, který může zachránit lidský život a ušetřit mnoho peněz.

Rozsah práce

Rozsah práce bude proveden prostřednictvím

1. Použití nové kombinace léčivých přípravků Ivermektin a Nitazoxanid pro léčbu osob infikovaných COVID-19. Vzhledem k tomu, že obě léčiva vykazují odlišné způsoby účinku, měla by význam pro omezení virové infekce prostřednictvím cílení na různá místa v patofyziologii onemocnění.
2. Vyhodnocení vlivu nové kombinace léčiv na symptomatickou léčbu pacientů s COVID-19 podle prozatímních pokynů WHO (Klinický management těžké akutní respirační infekce (SARI) při podezření na onemocnění COVID-19) zveřejněných 13. března 2020.
3. Zkoumání vlivu nové kombinace léčiv na prevenci těžkých komplikací, jako je syndrom akutní respirační tísně (ARDS).

.