Alergické bronchopulmonální mykózy jsou endotypem alergického plicního onemocnění, podobného, ale závažnějšího než nekomplikované astma, způsobeného imunitní odpovědí s dominancí Th2 a bronchocentrickým granulocytárním zánětem vyvolaným endobronchiálním růstem vláknitých hub u jedinců s defektem vrozené obrany hostitele (především osob s těžkým alergickým astmatem nebo cystickou fibrózou); neléčené vede k progresivnímu strukturálnímu poškození . Rozsah tohoto problému byl však rozpoznán teprve nedávno .

V >90 % případů je původcem houbového onemocnění Aspergillus fumigatus; alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) je od 50. let 20. století uznávána jako samostatná klinická jednotka . Již více než 35 let je základem léčby ABPA několikaměsíční podávání perorálních glukokortikosteroidů (OGCS), a to na základě prvních nekontrolovaných studií, které prokázaly téměř univerzální klinickou, radiografickou a imunologickou odpověď . U této primární léčebné modality však nikdy nebyly provedeny žádné kontrolované studie, a tak byly dávka a délka podávání OGCS ponechány na klinických pokusech a omylech a nashromážděných zkušenostech .

Z důvodů, které zůstávají nejasné, se zdá, že ABPA je v jižní Asii rozšířenější než v mnoha jiných oblastech světa ; nedávno výzkumníci pod vedením Riteshe Agarwala z Postgraduate Institute of Medicine Education and Research v indickém Čandígarhu, kteří pečují o jedinečně velkou skupinu osob s ABPA, použili režim OGCS s vyššími dávkami a delšími expozicemi, než se běžně používá, v naději, že prodlouží trvání remisní fáze ABPA . Nyní Agarwal a spol. dokončili randomizovanou, kontrolovanou, otevřenou studii dvou režimů OGCS u ABPA, jak je uvedeno v tomto čísle časopisu European Respiratory Journal.

Kromě pochvaly za provedení jedné z mála kontrolovaných studií publikovaných o léčbě ABPA si zaslouží komentář několik varovných aspektů této studie. Zaprvé byly studovány pouze nové, léčebně naivní případy s akutní ABPA, takže použitelnost pro recidivující nebo chronickou (na steroidech závislou) ABPA je nejasná. Za druhé byla vyloučena souběžná léčba jinými látkami potenciálně účinnými u ABPA (více o tomto tématu za chvíli). Zatřetí byl zahrnut sběr údajů o nežádoucích účincích OGCS, který však nebyl komplexní co do rozsahu. Začtvrté, studována byla pouze ABPA u astmatiků, takže výsledky nelze nutně aplikovat na cystickou fibrózu. Konečně výběrová kritéria omezují celkovou zobecnitelnost studie, stejně jako nedostatečná velikost vzorku, způsobená jak úbytkem subjektů studie, tak nadhodnocením rozdílu v účinku léčby mezi dvěma režimy OGCS, který byl odvozen ze dvou předchozích studií prevalence ABPA závislé na steroidech, které byly publikovány s odstupem 20 let z center na různých kontinentech. Nicméně hlavní zjištění, že účinnost režimu s nižšími dávkami byla podobná účinnosti režimu s vyššími dávkami, zatímco vedlejší účinky steroidů byly menší, je důležité v tom smyslu, že na základě výsledků této studie lze snížit škody z nadměrné léčby ABPA. Režim nižší dávky použitý Agarwalem a spol. je velmi podobný režimu běžně používanému v Evropě, Severní Americe i jinde.

Tato studie vyvolává důležitou otázku, jak má dojít k dalšímu pokroku v léčbě ABPA, vzhledem k velkému počtu kazuistik a sérií, ale malému počtu kontrolovaných studií. Zaprvé je třeba lépe zjistit případy, zejména u pacientů s astmatem, kteří jsou často vedeni bez odpovídajícího indexu podezření na riziko ABPA . Vzhledem k tomu, že diagnostika zůstává složitým procesem , zůstává jednodušší diagnostický přístup nenaplněnou potřebou. Nedávno bylo zjištěno, že test aktivace bazofilů specifický pro A. fumigatus je spolehlivým diagnostickým testem u ABPA spojené s cystickou fibrózou, ale vyžaduje specializované odborné znalosti v oblasti průtokové cytometrie a zrychlené zpracování, jakož i další studii užitečnosti u astmatické ABPA . I se zdokonalenými diagnostickými metodami se zdá, že sdružování pacientů prostřednictvím multicentrických studií je nezbytnou součástí pro zlepšení proveditelnosti i zobecnitelnosti kontrolovaných studií.

Další přístupy k léčbě ABPA, které by doplnily nebo nahradily OGCS, jsou předmětem rostoucího zájmu a zkoumání, ale je zjevně zapotřebí více kontrolovaných studií. Mohou měsíční vysoké dávky „pulzní“ intravenózní GCS dále snížit toxicitu steroidů při zachování nebo dokonce zlepšení účinnosti oproti konvenční OGCS ?

Co antimykotická léčba? Používání perorálních azolových antimykotik s vysokou aktivitou proti A. fumigatus získalo u ABPA široké uplatnění a je doporučováno jako léčba druhé volby u astmatu i cystické fibrózy . Přehledy však zdůrazňují slabé důkazy o bezpečnosti a účinnosti azolů, přičemž u astmatické ABPA byly provedeny pouze dvě malé, krátkodobé, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie a u ABPA s cystickou fibrózou žádná . Lze monoterapii azoly považovat za životaschopnou alternativu OGCS? Jak dlouho by se azoly měly používat? V jakém stadiu (stadiích) ABPA? Je nutné terapeutické monitorování léků? Jak nebezpečné jsou lékové interakce zprostředkované cytochromem P450 3A4, zejména s některými systémovými a inhalačními glukokortikosteroidy ? Jak zlověstný je vznikající problém rezistence Aspergillus na azoly ? Naštěstí se některé z těchto otázek nyní řeší v probíhajících kontrolovaných studiích léčby ABPA azoly, které provádí skupina z Chandigarhu. Jedna randomizovaná, otevřená studie porovnává OGCS s perorální monoterapií itrakonazolem (www.clinicaltrials.gov identifikační číslo NCT01321827), druhá OGCS s perorálním vorikonazolem (NCT 01621321) a třetí OGCS v monoterapii s kombinovanou léčbou OGCS-itrakonazolem (NCT0244009). Tyto studie by měly významně přispět k pochopení správné role azolů u ABPA.

Existují potenciální alternativní přístupy k antimykotické léčbě, které se vyhnou systémovým účinkům, rezistenci na azoly a lékovým interakcím? Inhalační amfotericin B byl zkoušen jako léčba ABPA s různými výsledky v nekontrolovaných studiích . Nedostatek kontrolovaných studií řeší také studie v Chandigaru, která srovnává nebulózní amfotericin B deoxycholát v kombinaci s inhalačním GCS s inhalační monoterapií GCS při udržování remise ABPA (NCT01857479); ve Francii probíhá také randomizovaná, jednoslepá, kontrolovaná studie nebulózního lipozomálního amfotericinu B při udržování remise (NCT02273661).

Nakonec úspěch omalizumabu (anti-IgE monoklonální protilátka) při zlepšování kontroly středně těžkého alergického astmatu vedl k velkému zájmu a rychle rostoucímu používání u ABPA, obvykle se provádí jako steroid šetřící prostředek, přičemž v publikovaných nekontrolovaných studiích se prakticky jednomyslně uvádí snížení potřeby steroidů a exacerbací . Nedávný přehled Cochrane však správně dospěl k závěru, že při absenci validních údajů z kontrolovaných studií nelze používání omalizumabu pohodlně doporučit . Průmyslem sponzorovaný multicentrický pokus o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou studii u cystické fibrózy APBA (NCT00787917) byl bohužel předčasně ukončen kvůli problémům se zařazením a udržením pacientů, což téměř jistě souviselo s absurdně nerealistickým dávkovacím režimem (600 mg injekčně denně po dobu 6 měsíců). Ve skutečnosti lze reálné dávkování omalizumabu u ABPA řešit pomocí výpočtu dávky, jehož výsledkem je téměř konvenční léčebný režim . V souladu s tím byla nedávno publikována randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie omalizumabu u dospělých astmatiků s ABPA s použitím zkříženého designu a dávkového režimu 750 mg měsíčně, která potvrdila nekontrolovanou literaturu: omalizumab funguje . Ověření podobné účinnosti v kontrolované studii ABPA s cystickou fibrózou je opodstatněné.

Vzhledem ke složitosti diagnózy a léčby zůstává ABPA obtížně zvladatelným onemocněním, které s sebou nese znepokojivou steroidní toxicitu. Jak už to v medicíně bývá, dobrodružství v alternativách dlouho pepřilo scénu, s očekávaným publikačním zkreslením směrem k příznivým výsledkům a slabým standardům důkazů, a tak solidnost dobře navržených kontrolovaných studií je stále tam, kde, jak řekl Willie Sutton o bankách, je třeba jít pro peníze.