Debata mezi odborníky sahá od možností léčby v časném stadiu až po současnou roli chemoterapie

Autor: Alice Goodmanová
10. března, 2020

S dostupností řady účinných cílených látek pro léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL) vyvstává otázka, zda má chemoterapie v léčbě této malignity stále své místo. Na výročním zasedání Americké hematologické společnosti (American Society of Hematology, ASH) 2019 & Exposition debatovali odborníci na CLL doktorka Susan M. O’Brienová a doktor Stephan Stilgenbauer o tomto tématu – stejně jako o různých dalších klíčových otázkách léčby pacientů s tímto typem leukemie – na zasedání point-counterpoint nazvaném „Is Chemotherapy for CLL on Life Support“. Většinou se oba odborníci shodli, ale některé rozdíly v přístupu mohou odrážet americký a evropský/německý pohled na věc.

Dr. O’Brien je zástupcem ředitele pro klinickou vědu Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Kalifornie. Dr. Stilgenbauer je profesorem na univerzitě v Ulmu a na univerzitě v Sársku v Německu.

Asymptomatické onemocnění

Je nutné testování u asymptomatické CLL v časném stadiu?“

Dr. O’Brien: Existují dva způsoby, jak se na to dívat. Pokud je pacient asymptomatický, lze tvrdit, že výsledky testů nepovedou k léčbě. U pacientů s asymptomatickou CLL stále používáme metodu „watch and wait“ a výsledky testů by na tom nic nezměnily. Důvodem pro získání testů by byla prognostická hodnota. Pacienti s CLL mohou mít různé výsledky a mnoho pacientů bude chtít vědět, co mohou v budoucnu očekávat. Bez testů jim nemůžete říci, co mohou očekávat.

Dr. Stilgenbauer: Směrnice pro časná stádia asymptomatické CLL nedoporučují žádné povinné testy, protože není třeba rozhodovat o léčbě. Nicméně většina pacientů chce mít svou cytogenetiku a tyto informace nám mohou poskytnout informace o budoucích léčebných strategiích. Stav mutace IGHV může odlišit pacienty v časném stadiu, kteří budou mít dobrý výsledek. Tvrdím, že v tomto stadiu bychom neměli rozhodovat o léčbě, ale bylo by skvělé informovat pacienty o genomice (např. del del) a stavu mutace IGHV.

Co když má pacient onemocnění s mutací IGHV?

Dr. O’Brien: Nikdo z nás by nebyl nakloněn léčbě takového pacienta. Takové onemocnění se léčí, když způsobuje problém. CLL s mutací IGHV je často indolentní a většina pacientů je asymptomatická. Medián věku v době diagnózy je počátek 70. let a pacienti mohou zemřít z jiných příčin.

Mohlo by se zdát, že tento postoj je v rozporu s celým paradigmatem léčby rakoviny, ale u CLL časné zahájení starší léčby v této situaci ve srovnání se sledováním a vyčkáváním (v randomizovaných studiích) neprokázalo žádný rozdíl v přežití; třetina asymptomatických pacientů možná nikdy nebude potřebovat léčbu.

„Nikdo z nás by se nepřikláněl k léčbě pacienta s CLL s mutací IGHV. Tuto nemoc léčíte, až když způsobí problém.“

– Susan M. O’Brien, MD

Tweetněte tento citát

Symptomatické onemocnění

Pacient je 5 let po stanovení diagnózy a byl veden aktivním pozorováním. Příznaky zahrnují hmatnou slezinu a pravou axilární uzlinu, zhoršující se únavu a jednu sinusovou infekci. Jaké testy byste v tuto chvíli nařídili?“

Dr. O’Brien: Přestože při prezentaci nebyla zjištěna žádná abnormalita fluorescenční in situ hybridizace (FISH), mohlo by dojít ke změně cytogenetiky. Chtěl bych provést panel FISH, zejména pro del(17p) a posouzení stavu mutace P53. Pokud jsou tyto mutace přítomny, pak bych tohoto pacienta neléčil chemoterapií.

Dr. Stilgenbauer: Nemohu než souhlasit. Pokud zjistíme deleci 17p nebo mutaci TP53, bude mít pacient horší výsledky, než kdyby je neměl, zejména při léčbě chemoterapií.

Rozhodnutí o léčbě na základě genetických mutací

Jakou léčbu byste nasadili u zdravého 62letého pacienta bez delece 17p a mutace TP53, který má onemocnění s mutací IGHV?

Dr. O’Brien: Zvolil bych léčbu fludarabin/cytarabin/rituximab (FCR). Máme randomizovanou studii srovnávající ibrutinib/rituximab s FCR u mladších pacientů bez delece 17p. Přežití bez progrese je lepší u ibrutinibu/rituximabu v intent-to-treat analýze a u vhodných pacientů.1

Je důležité si uvědomit, že výsledky se liší podle stavu mutace IGHV a my jsme zatím zaznamenali přínos u pacientů s nemutovaným IGHV. Pacienti s nemutovaným IGHV mají při chemoterapii mnohem kratší přežití bez progrese. Zatím není žádný rozdíl mezi ibrutinibem/rituximabem a FCR v přežití bez progrese u pacientů s mutovaným genem IGHV.

Jsem velmi rozkolísaný dlouhodobými údaji s FCR. Pacienti léčení FCR, kteří mají mutovaný IGHV, mají příznivé dlouhodobé přežití bez progrese; na křivce přežití bez progrese je v 11 až 16 letech plató na úrovni přibližně 60 %. Pokud je pacient negativní na minimální reziduální onemocnění (MRD), stoupá toto procento na 80 %. Pevně věřím, že někteří pacienti jsou po FCR vyléčeni. Důležitá je schopnost tolerovat režim léčby. V těchto podmínkách je FCR správnou cestou.

Dr. Stilgenbauer: Tyto údaje pocházejí z jednoramenné studie v MD Anderson, což je vysoce specializované centrum. Pouze menšina pacientů s CLL vyžadujících léčbu má mutovaný IGHV a nelze předpokládat vyléčení, protože existuje kontinuální vzorec pozdních relapsů. Randomizovaná kontrolovaná studie ECOG1912 prokázala více úmrtí při FCR než při ibrutinibu/rituximabu, většinou v důsledku progrese CLL. Snášenlivost je lepší u ibrutinibu/rituximabu – neutropenie, trombocytopenie, anémie, infekce a neutropenická horečka jsou výrazně častější u FCR.2

Dr. O’Brien:

Další otázkou je, kdo jsou tito časní progresoři? Mohou je identifikovat jiné molekulární abnormality. Pokud u nich došlo k progresi onemocnění, proč zemřeli a nedostali jinou léčbu? Skutečnou otázkou je, zda ibrutinib přinese stejnou plošku přežití bez progrese jako FCR. Abychom to mohli určit, potřebujeme delší sledování.

Úloha testování MRD

Pacientka dostala šest cyklů FCR a při ukončení léčby je MRD-nemocná. Je testování MRD důležité?

Dr. Stilgenbauer: Je testování MRD důležité? Ačkoli jsem zastáncem laboratorních analýz, testování MRD bych v běžné klinické praxi nedoporučoval. Neexistuje žádný důkaz, že bychom na základě stavu MRD měnili léčbu. To by se nemělo provádět mimo klinické studie.

„Ačkoli jsem pro laboratorní analýzy, nedoporučoval bych MRDtesting v rutinní klinické praxi“.

– Stephan Stilgenbauer, MD

Tweetněte tento citát

Dr. O’Brien: Jasně víme, že stav MRD je důležitý a že MRD negativní stav předpovídá lepší výsledky. Někdo by však mohl namítnout, že mimo klinickou studii není důvod si test nechat udělat. Důvodem je, že pro pacienty, kteří nejsou MRD-nedetekovatelní, nemáme žádnou strategii. Víme, že nebudou mít tak trvalou remisi, ale nevíme, co v té chvíli dělat, abychom je převedli na MRD-nedetekovatelné. Jediným důvodem pro provedení testu je, že pokud je pacient po léčbě FCR MRD-pozitivní, nechci mu dávat falešnou naději, že pravděpodobně nedojde k relapsu, protože tomu tak je.

Možnosti léčby starších pacientů

Nový pacient, kterému je 74 let, potřebuje léčbu. Má mutovaný IGHV, normální FISH, dobrý výkonnostní stav a je považován za pacienta s příznivým rizikem onemocnění. Jak byste ho léčili?

Dr. O’Brien: Na základě studie iLLUMINATE byl zjištěn dramatický rozdíl v přežití bez progrese ve prospěch ibrutinibu/obinutuzumabu oproti chlorambucilu/obinutuzumabu u neléčených pacientů s CLL: medián přežití bez progrese nebyl dosažen v rameni s ibrutinibem oproti 19 měsícům v kontrolním rameni. Pacienti s nemutovaným IGHV (vysoké riziko) měli v kontrolním rameni ještě horší výsledky.3

Studie ALLIANCE zahrnovala neléčené starší pacienty s CLL a porovnávala ibrutinib plus nebo minus rituximab vs bendamustin/rituximab.4 Obě ramena obsahující ibrutinib měla významně lepší přežití bez progrese než bendamustin/rituximab.

Nikdy nepoužívám bendamustin/rituximab; používám FCR pro možnost výrazného dlouhodobého přežití bez progrese a frakci vyléčení. To je však u 74letého pacienta mnohem méně relevantní; u takto starého pacienta bych bez ohledu na mutační status raději podal režim, který není spojen s myelosupresí a zvýšeným rizikem infekce. U starších pacientů dochází k rychlé dekondici, pokud dostanou infekci. Moje vlastní volba je nechemoterapeutický režim. Ibrutinib má nejlepší výsledky a je mou první volbou.

Dr. Stilgenbauer: Ve studii ELEVATE TN (akalabrutinib s obinutuzumabem nebo bez něj versus chlorambucil s obinutuzumabem) prezentované na ASH 2019 byl výrazný přínos v rameni s akalabrutinibem. Doba sledování je krátká, něco málo přes 2 roky.5

Přes možnost zkřížení je patrná tendence k celkové výhodě přežití s novou terapií. Je lepší mít v první linii možnost bez chemoterapie.

Multicentrická studie fáze III CLL 14 zahrnovala 432 neléčených pacientů s CLL s „aktivním onemocněním“ a srovnávala chlorambucil/obinutuzumab vs venetoklax/obinutuzumab.6 Nežádoucí příhody se mezi rameny příliš nelišily. Venetoklax/obinutuzumab přinesl významně lepší přežití bez progrese než chlorambucil/obinutuzumab. Nejvíce profitovali pacienti s nemutovaným IGVH, ale i pacienti s mutovaným IGHV měli lepší výsledky v rameni venetoklax/obinutuzumab. Rozhodl bych se pro novou léčebnou kombinaci.

Jak byste léčil pacienta, kterému je 62 let a má del(17p)?

Dr. O’Brien: Až donedávna byl odpovědí ibrutinib. Tito pacienti špatně snášejí chemoterapii. Nicméně jen asi 5 % dosud neléčených pacientů s CLL má del(17p).

Dr. Stilgenbauer: V této populaci nepřichází chemoterapie v úvahu. Tvrdím, že kromě inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) máme nyní k dispozici i další možnosti, včetně venetoklaxu/obinutuzumabu na základě studie CLL14.

Pacientova adherence

Pacient byl léčen upfront ibrutinibem. Používáte během léčby perorálními přípravky podpůrnou léčbu? Máte nějaké tipy ohledně adherence?

Dr. O’Brien: Nepoužívám podpůrnou péči s profylaktickými antibiotiky. Nemám žádné skvělé nápady, jak napravit adherenci. Jedinou mou strategií je ptát se spíše na to, kolik dávek pacient vynechal, než na to, zda nějaké dávky vynechal. Díky této formulaci by pro ně mohlo být přijatelnější přiznat, že dávky vynechali.

Dr. Stilgenbauer: Kratší doba léčby má teoretický přínos pro adherenci. V první linii bych profylaktická opatření nepoužíval. U nových látek si však musíme být vědomi lékových interakcí. U inhibitorů BTK musíme věnovat pozornost možnosti invazivních infekcí a u venetoklaxu sledovat informace na receptu s ohledem na syndrom nádorové lýzy a hydrataci.

Původní pacient (zdravý a mladý bez delece 17p/ mutace TP53 a s mutovaným IGHV) je po FCR již 56 měsíců v remisi. Nemá žádné příznaky, ale počet bílých krvinek začíná stoupat a pacient má trombocytopenii.

Dr. O’Brien: Pokud byla jedinou indikací trombocytopenie, uvažujte o imunitní trombocytopenii jako o základní příčině. Pokud na ni máte podezření a léčíte ji, možná nebudete muset léčit základní onemocnění. Pokud pacient nemá mnoho onemocnění, pak bych sledoval a vyčkával a sledoval, zda se neobjeví další onemocnění.

Dr. Stilgenbauer: Jakýkoli rozvoj nebo zhoršení cytopenie v důsledku CLL může být důvodem k léčbě. Sledujte pacienta a kontrolujte počet krvinek.

O několik měsíců později počet krevních destiček klesl. Řekněme, že tento pacient neměl imunitní trombocytopenii.

Dr. O’Brien: RESONATE byla randomizovaná studie u relabované nebo refrakterní CLL, která srovnávala ibrutinib vs. obinutuzumab; ibrutinib byl podáván až do progrese onemocnění.7 (Protokol byl později upraven tak, aby umožňoval zkřížení.) Byl pozorován dramatický rozdíl ve prospěch ibrutinibu v celkové populaci a u vysoce rizikových pacientů. Podle linií předchozí léčby byly nejlepší výsledky pouze s jednou předchozí léčbou. V současné éře nových látek by nikdo nepodával čtyři předchozí linie léčby před podáním cílené terapie.

Dr. Stilgenbauer: Studie fáze III MURANO srovnávala venetoklax/rituximab vs bendamustin/rituximab, přičemž venetoklax byl časově omezen po dobu 2 let. Předchozí léčba bendamustinem byla povolena, pokud trvání odpovědi bylo delší než 24 měsíců.8 Naprostá většina pacientů dostávala předchozí léčbu založenou na fludarabinu. Při mediánu sledování 4 roky byl zjištěn dramatický rozdíl v přežití bez progrese ve prospěch venetoklaxu/rituximabu. Pacienti neužívali lék v mediánu 22 měsíců. Ještě pozoruhodnější je rozdíl v celkovém přežití: 4leté celkové přežití bylo 85 % u venetoklaxu/rituximabu oproti 67 % u bendamustinu/rituximabu.

V případě relapsu není chemoterapie důležitá. U venetoklaxu/rituximabu sice pozorujeme vyšší výskyt neutropenie, ale pneumonie a infekce nejsou častější.

Recidiva po léčbě ibrutinibem

Pacientka dostala ibrutinib a následně došlo k recidivě.

Dr. O’Brien: Mám podezření, že by se mohlo jednat o Richterovu transformaci kvůli výrazně zvýšené hladině laktátdehydrogenázy. K jejímu stanovení se používá biopsie, ale buňky jsou často smíšené s buňkami CLL a transformaci můžete přehlédnout. Zde je užitečné vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET). Pomáhá určit horkou uzlinu pro biopsii. Obvykle prokáže transformaci, ale biopsii stejně potřebujete, protože u významné menšiny pacientů s horkou lymfatickou uzlinou na PET skenu může být příčinou infekce. U ibrutinibu máme tendenci pozorovat transformaci na počátku léčby.

„Pokud u pacienta dojde k progresi onemocněnípři léčbě ibrutinibem, mělo by to vyvolatpodezření na Richterovu transformaci.“

– Susan M. O’Brien, MD

Tweetněte tuto citaci

Zpětně lze říci, že u některých pacientů zařazených do prvních studií s ibrutinibem došlo k Richterově transformaci, a to brzy. Tito pacienti měli pravděpodobně okultní transformaci předem a jejich transformace byla zjištěna, když na ibrutinib nereagovali dobře. Pokud u pacienta dojde k progresi onemocnění na počátku léčby ibrutinibem, mělo by to vyvolat podezření na Richterovu transformaci.

Dr. Stilgenbauer: Údaje o pacientech, kteří relabují po ibrutinibu nebo idelalisibu, jsou řídké.

Dr. O’Brien: Existuje poměrně velké množství údajů podporujících použití venetoklaxu u pacientů, kteří jsou refrakterní na ibrutinib nebo idelalisib. Nyní se objevují údaje, které naznačují, že pokud zvolíte venetoklax před ibrutinibem, budou pacienti při relapsu reagovat na ibrutinib.

Co když pacient dostane ibrutinib a venetoklax? Jakou léčbu byste použili ve třetí linii?

Dr. O’Brien: Podle mého názoru bychom se měli vyhnout chemoterapii. Možná inhibitory PI3K, ale údaje naznačují, že nejsou příliš účinné. Chimérická antigenní receptorová T-buněčná terapie přichází na řadu, ale zatím není schválena.

Dr. Stilgenbauer: Většina studií zahrnuje pacienty, jejichž onemocnění neodpovědělo na chemoterapii a přešli na nové látky. Nyní pacienti dostávají nové látky v první linii, takže se setkáváme s pacienty, jejichž onemocnění nereagovalo na venetoklax a ibrutinib, ale neměli předchozí chemoterapii, a to může být stále možnost. Doufáme však, že v tomto nastavení budeme kombinovat nové látky a nebudeme používat chemoterapii.

Dr. O’Brien: Jednoznačně směřujeme ke kombinacím nových látek u relabované nebo refrakterní CLL.

Role chemoterapie

Jaká je současná role chemoterapie u CLL?

Dr. O’Brien: Stále se zabývám použitím FCR, včetně výhod a nevýhod použití chemoterapie v tomto nastavení. Diskuse byly jednodušší, když jsme měli jen kontinuální ibrutinib vs. časově omezenou chemoterapii. Nyní máme časově omezený venetoklax. Záleží na tom, jak pacientům informace předkládáme. V případě relapsu bych chemoterapii nepoužíval.

Dr. Stilgenbauer: Po použití nových látek může chemoterapie hrát roli ve třetí nebo vyšší linii léčby. Místem, kde může chemoimunoterapie hrát roli v první linii léčby, je pacient s CLL s mutací IGHV a bez mutace del(17p) TP53, kde můžete diskutovat o možnostech chemoterapie vs. nové látky.

Dr: Naše poznámky je třeba brát v kontextu ideální situace, kdy mají pacienti přístup ke všem léčebným postupům. To záleží na dané zemi. Ve Spojených státech máte na výběr z mnoha možností, ale není to univerzální.

ZVEŘEJNĚNÍ: VÍTE, ŽE SE JEDNÁ O LÉČBU, KTERÁ JE V ROZPORU SE ZÁKONEM O PÉČI O ZDRAVÍ LIDU? Dr. O’Brien obdržel honoráře od společností AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics a Vaniam Group; působil jako konzultant nebo poradce společností AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics a Vaniam Group; obdržel institucionální financování výzkumu od společností Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals a TG Therapeutics; společnosti Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology a Regeneron mu uhradily cestovní náklady, ubytování nebo jiné výdaje. Dr. Stilgenbauer obdržel honoráře od společností AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen a Roche; působil jako konzultant nebo poradce společností AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen a Roche; podílel se na činnosti kanceláře řečníků společností AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen a Roche; obdržel finanční prostředky na výzkum od společností AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen a Roche a společnosti AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen a Roche mu uhradily cestovní náklady, ubytování nebo jiné výdaje.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Léčba fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem dosahuje dlouhodobého přežití bez onemocnění u chronické lymfocytární leukemie s mutací IGHV. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab nebo chemoimunoterapie chronické lymfocytární leukemie. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab v první linii léčby chronické lymfocytární leukemie (iLLUMINATE): LUMLUBINEMAT: multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib režim vs chemoimunoterapie u starších pacientů s neléčenou CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Studie fáze III akalabrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem nebo samostatně vs obinutuzumab plus chlorambucil u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií bez léčby. Výroční zasedání ASH 2019 & Exposition. Abstrakt 31. Prezentováno 7. prosince 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoklax a obinutuzumab u pacientů s CLL a souběžnými chorobami. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab u dříve léčené chronické lymfoidní leukemie. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab u relabované nebo refrakterní chronické lymfocytární leukemie. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.

.