Tabulka I.

.

.

Syndrom	Dědičnost	Lokus	Gen	Protein
Izolovaný DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Recesivní familiární FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocin
Finnský CNS	AR	19q13	NPHS1	nefrin
Recesivní nefrotický syn	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	laminin B2
Nail-patella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS s hluchotou	AR	14q24.2

Seznam mutací, které mohou způsobit FSGS, se v posledním desetiletí dramaticky rozrostl (tabulka 1). Téměř všechny mutace se týkají podocytů (viz obrázek 2). Podocyt je konečnou překážkou glomerulární filtrace. Štěrbinová membrána mezi podocyty je tvořena lipidovým raftem obsahujícím nefrin, který slouží jako důležitá mechanická bariéra pro ztráty bílkovin močí. Také podocyt je silně záporně nabitý a účinně odpuzuje záporně nabitý albumin.

Obrázek 2.

Mutace v genu NPHS1, který kóduje nefrin, vede k finskému typu vrozeného nefrotického syndromu. Ten je klinicky charakterizován prenatálním polyhydramniem a těžkými, často život ohrožujícími otoky v kojeneckém věku s velmi těžkou proteinurií. NPHS2 kóduje podocin, který slouží jako proteinová kotva pro nefrin. Mutace podocinu se obvykle projevují proteinurií v první dekádě, ale byl popsán i pozdní nástup onemocnění. Gen pro inhibitor Wilmova nádoru (WT-1) je kritický pro normální vývoj a udržení podocytů. Mutace v genu WT-1 způsobují nefrotický syndrom u syndromů, které mají často také abnormality pohlavních orgánů. Příkladem je Denys Drash (mužský pseudohermafroditismus, nefrotický syndrom a často Wilmův tumor) a Frasierův syndrom (ženský fenotyp u dítěte XY s FSGS a gonadoblastomy). Popsány jsou také mutace v genech LAMB2, alfa-aktinin-4, TRPC6, NF2 a dalších. Děti s monogenními formami FSGS nereagují na imunosupresivní léčbu.

Vysoké riziko polymorfismu v apolipoproteinu L1 (APOL1) je spojeno s FSGS u afroamerických dětí a pravděpodobně předznamenává agresivnější průběh onemocnění.

Existují nejméně dva možné mechanismy zlepšení proteinurie pomocí inhibitorů kalcineurinu. Blokují aktivaci T buněk při IL-2. Předpokládá se, že přinejmenším u některých pacientů se T buňky mohou podílet na produkci cirkulujícího faktoru (lymfokinu), který způsobuje poškození podocytů. Nejlépe to dokládá téměř okamžitý výskyt proteinurie po transplantaci ledviny u některých pacientů s FSGS. Dalším mechanismem může být mechanický účinek cyklosporinu při stabilizaci synaptopodinu, důležitého prvku v cytoskeletu podocytů.

Ačkoli u některých pacientů s nefrotickým syndromem s minimálními změnami jsou často zpočátku diagnostikovány alergické příznaky v důsledku periorbitálního edému, když se edém zhoršuje a nereaguje na léčbu a je provedeno vyšetření moči, je diagnóza jednoznačná. Proteinurie odlišuje edém nefrotického syndromu od závislého edému při městnavém srdečním selhání nebo závažném onemocnění jater.

Etiologie nefrotického syndromu s minimálními změnami není známa. Již mnoho let se spekuluje o tom, že MCNS souvisí s aktivací T-buněk, protože působení nejúčinnějších léků – kortikosteroidů, alkylačních látek a inhibitorů kalcineurinu – se alespoň částečně týká T-buněk. Dosud se však pro tuto hypotézu neobjevily žádné přesvědčivé důkazy. Skutečnost, že mnoho dětí recidivuje po interkurentní virové infekci, dodává této hypotéze slabou podporu.

Proteinurie by měla být potvrzena buď 24hodinovým odběrem moči na vylučování bílkovin, nebo, což je vhodnější, prvním ranním bodovým vzorkem na poměr bílkovin a kreatininu v moči. Hodnota <0,2 (mg/mg) se považuje za normální a hodnota >2 odpovídá nefrotickému syndromu. Mělo by být provedeno pečlivé vyšetření moči, aby se zajistilo, že se v ní nevyskytují žádné formované prvky svědčící pro zánětlivou glomerulonefritidu (např. odlitky RBC). Měly by být změřeny sérový albumin, kreatinin, glukóza a cholesterol.

Vyšetření sekundárních příčin nefrotického syndromu do jisté míry závisí na klinické situaci. Ve většině případů je u většiny dětí dostačující vyšetření C3 komplementu a ANA. Nízká hodnota C3 naznačuje buď MPGN, nebo případně SLE. U vysoce rizikových pacientů by mělo být provedeno vyšetření hepatitidy B, C a HIV. Pozitivní ANA musí být potvrzena definitivnějším vyšetřením, jako je vyšetření proti dvojvláknové DNA.

Rutinní zobrazovací vyšetření obvykle nehrají v diagnostice nebo terapii nefrotického syndromu žádnou roli, kromě toho, že většina center provádí renální biopsie s pomocí ultrazvukové kontroly v reálném čase.

Biopsie ledviny je indikována u dítěte s nefrotickým syndromem, které nereagovalo na léčbu kortikosteroidy, nebo u nově diagnostikovaného dítěte, u něhož atypické klinické nálezy naznačují jinou diagnózu než onemocnění s minimálními změnami reagující na steroidy. Mezi ně patří vyšší věk při prezentaci (>12 let), hypertenze, „aktivní“ močový sediment (mnoho RBC nebo odlitků RBC) nebo renální insuficience. U jinak asymptomatického dítěte s významnou přetrvávající proteinurií (U/Pc>1,0) v první ranní moči je rovněž vhodné provést renální biopsii.

Viz výše v části Nefrotický syndrom s minimálními změnami.

Co dělat u dítěte s přetrvávajícími otoky

U některých dětí, které nereagují na steroidy, přetrvávají nepříjemné otoky. Je nezbytné pečlivě dbát na omezení sodíku. Vzhledem k tomu, že tyto děti jsou téměř vždy hypoalbuminemické, musí být diuretická léčba pečlivě předepsána, aby se zabránilo nadměrné prerenální azotémii, která může vést k akutnímu poškození ledvin. Někdy je užitečná infuze 1 gm/kg 25% albuminu před podáním diuretika (viz níže). To by měl provádět pouze zkušený lékař v nemocnici.

Často se používají smyčková diuretika v dávce asi 1 mg/kg, někdy v kombinaci s thiazidovým diuretikem. Kombinace furosemidu a metolazonu je vyhrazena pro nejodolnější edémy. Častou komplikací je hypokalémie.

Albumin a furosemid v infuzi

Tento přípravek se používá v nemocnici při těžkých edémech, jako je symptomatický pleurální výpotek nebo ascites, těžký genitální edém nebo jako pomoc při vyklízení celulitidy v edematózní oblasti. Neměl by být používán k běžné léčbě otoků. Obvykle se podává jednou nebo maximálně dvakrát za 24 hodin v dávce 1 g/kg 25% albuminu po dobu přibližně 4 hodin. Furosemid 1 mg/kg i.v. se podává 2-3 hodiny po zahájení infuze a poté znovu na konci infuze.

Pacient musí být pečlivě sledován kvůli hypertenzi a hypotenzi. V léčbě by se mělo pokračovat pouze do doby, než se indikace k léčbě zlepší. Akutní selhání ledvin je neobvyklou, ale dobře rozpoznanou komplikací. Hypokalémie je běžná. Vzhledem k souvisejícím rizikům by tato léčba měla být předepisována pouze po konzultaci s dětským nefrologem.

Co s dítětem s velmi častými relapsy NS citlivého na steroidy?

Relapsy nefrotického syndromu se vyskytují u 60-70 % dětí s nefrotickým syndromem citlivým na steroidy (minimální změny). Přibližně polovina těchto dětí může mít časté relapsy definované jako více než dva relapsy během 6 měsíců. Pokud se u dítěte vyskytují nežádoucí účinky častých relapsů nebo častěji prednisonu používaného k léčbě relapsů, je třeba zvážit přídatnou léčbu. Nejčastěji pozorovanými nepříjemnými vedlejšími účinky jsou změny chování, hypertenze, zpomalení růstu a nadměrný přírůstek hmotnosti. Méně častými nežádoucími účinky jsou zadní subkapsulární katarakta, osteopenie a rodičovská „únava“ způsobená zvládáním chronického onemocnění.

Adjuvantní léčba zahrnuje:

• Cyklofosfamid 1-2 mg/kg p.o. po dobu 8-12 týdnů. To umožní dosažení remise bez steroidů až na 2 roky u 70-80 % pacientů.

• Inhibitory kalcineurinu (cyklosporin nebo takrolimus). Ty jsou účinné u většiny pacientů, což umožňuje vysazení steroidů, ale při vysazení těchto léků často dochází k rychlému relapsu.

• Mykofenolát mofeteil (MMF). Ten je méně prozkoumán, ale pravděpodobně umožňuje remisi bez steroidů alespoň u poloviny dětí, pokud se v léčbě pokračuje.

• Rituximab. Rituximab je monoklonální protilátka anti-CD20, která vyřazuje B-buňky. Přibývá důkazů, že léčba deplecí B-buněk rituximabem může být prospěšná dětem s často relabujícím onemocněním nebo onemocněním závislým na minimálních změnách steroidů tím, že prodlužuje remisi a snižuje kumulativní expozici steroidům.

• Nízké dávky kontinuální nebo q.o.d. terapie steroidy.

Všechny tyto terapie jsou potenciálně toxické a měly by být předepisovány pouze po konzultaci s dětským nefrologem.

Pokud dítě zůstává citlivé na steroidy, není renální biopsie indikována.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky dlouhodobé léčby prednisonem u nefrotického syndromu patří cushingoidní vzhled a habitus, změny chování, hypertenze, růstová retardace a nadměrný přírůstek hmotnosti. Méně častými nežádoucími účinky jsou zadní subkapsulární katarakta a osteopenie.

Alkylační látky, jako je cyklofosfamid, používané u pacientů s častými relapsy mohou způsobit závažnou leukopenii, přechodnou alopecii a ve vyšších dávkách podráždění močového měchýře. Znepokojivé jsou dlouhodobé potenciální nežádoucí účinky poškození gonád a karcinogeneze.

Inhibitory kalcineurinu vyžadují pečlivé sledování hladin v krvi, protože mají úzký poměr terapeutického a toxického účinku. Všechny jsou potenciálně nefrotoxické a zvyšují krevní tlak a infekční rizika. Mezi časté nežádoucí účinky cyklosporinu patří hirsutismus a hypertrofie dásní.

Mikrofenolát může způsobovat gastrointestinální potíže, leukopenii a zvýšené riziko virových infekcí.

Mezi nežádoucí účinky rituximabu patří infuzní reakce a zvýšená náchylnost k infekcím. Údaje o dlouhodobých účincích rituximabu jsou však omezené.

Pacienti s nefrotickým syndromem, kteří jsou citliví na steroidy, mají obecně dobrou dlouhodobou prognózu. Pouze asi 5-10 % pacientů se nakonec stane rezistentními na steroidy a dojde u nich k progresivní glomerulonefritidě.

Na druhou stranu pacienti rezistentní na steroidy často progredují do renální insuficience, a to rychlostí, která se u jednotlivých patologických diagnóz a jednotlivých pacientů značně liší.

Ačkoli je ortostatická proteinurie běžná a postihuje 3-5 % normálních dospívajících, nefrotický syndrom je vzácný a jeho incidence se odhaduje přibližně na 1:40 000 dětí ročně.

Druhotné formy nefrotického syndromu mohou vzniknout jako komplikace primárního chorobného procesu. Virové infekce, jako je hepatitida B a C, HIV a parvovirus B19, mohou vést k nefrotickému syndromu. Bakteriální infekce, jako je sekundární syfilis a koaguláza negativní stafylokokové infekce shuntů nebo protéz, mohou způsobit nefrotický syndrom spojený s imunitním komplexem. Nefrotický syndrom může být samozřejmě výrazným rysem u většiny forem glomerulonefritidy, včetně akutní poststreptokokové glomerulonefritidy, IgA glomerulonefritidy, membranoproliferativní glomerulonefritidy a membranózní nefritidy.

Pacienti se systémovou lupusovou nefritidou mají často výraznou proteinurii a nefrózu. Nefrotický syndrom může být způsoben paraneoplastickým syndromem, zejména u pacientů s Hodgkinovou chorobou. Diabetes mellitus je nejčastější příčinou nefrotického syndromu u starších dospělých, ale u dětí je neobvyklý.

Jak bylo uvedeno výše, různé mutace ovlivňují strukturu a nebo funkci podocytů, což vede k proteinurii. Některá infekční agens způsobují imunokomplexovou nefritidu, zatímco mechanismus poškození jiných patogenů je nejistý.

N/A

Neléčený nefrotický syndrom povede k anasarce, malnutrici a případné smrti na infekci.

Pacienti s onemocněním rezistentním na steroidy, jako je FSGS, jsou vystaveni vysokému riziku případné progrese do konečného stadia onemocnění ledvin vyžadujícího dialýzu a/nebo transplantaci.

Při edematu jsou tyto děti ohroženy infekcí, přičemž největší obavy vzbuzuje spontánní bakteriální peritonitida. Jedná se o lékařsky naléhavou situaci, která musí být diagnostikována (nejlépe pomocí peritoneálního odběru a kultivace) a neprodleně léčena. Nejčastějšími původci zůstává streptokok pneumoniae a E. Coli. Kožní infekce mohou u edematózního dítěte rychle přejít v celulitidu.

V důsledku ztráty faktorů, které inhibují koagulaci, močí a pravděpodobně v souvislosti s centrální hypovolémií jsou nefrotičtí pacienti v relapsu ohroženi tromboembolií. Někteří lékaři doporučují v době relapsu podávání nízkých dávek aspirinu.

Když dítě reaguje na léčbu a již není edematózní, hlavními komplikacemi jsou komplikace související s dlouhodobým užíváním steroidů, včetně váhového přírůstku, cushingoidní facie a habitu, opožděného růstu a zvýšeného rizika infekce.

Analýzu možných genetických příčin FSGS lze získat (genetests.org), některé na klinickém základě a jiné na základě výzkumu. Výtěžnost takových vyšetření je pravděpodobně nejvyšší v kojeneckém a raném dětském věku. U dětí s rodinnou anamnézou nefrotického syndromu by měly být vyšetřeny genetické příčiny.

S výjimkou infekční etiologie nejsou známa žádná preventivní opatření ke snížení rizika nefrotického syndromu.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. „Management of childhood onset nephrotic syndrome“ (Léčba nefrotického syndromu v dětství). Pediatrics. vol. 124. 2009. s. 747-57. (Metoda léčby nefrotického syndromu citlivého na steroidy založená na vzorcích praxe severoamerických dětských nefrologů. Je zde také pojednáno o nefrotickém syndromu rezistentním na steroidy.“

Teo, S, Walker, A, Steer, A. „Spontánní bakteriální peritonitida jako příznak nefrotického syndromu“. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Nedávný a stručný přehled spontánní bakteriální peritonitidy u nefrotického syndromu.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. „Defining nefrotic syndrome from an integrative genomics Perspective“. Pediatr Nephrol. 2015. s. 51-63. (Přehled integrativních genomických přístupů ke klasifikaci nefrotického syndromu.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. „APOL1-associated glomerular disease among African-American children: a collaboration of the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) and Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) cohorts“. Nefrologie Dialýza Transplantace. April 2016. (Nejnovější údaje týkající se mutací APOL1 u afroamerických dětí s onemocněním ledvin.)

Přetrvávající kontroverze ohledně etiologie, diagnostiky a léčby

Pátrání po cirkulujícím činiteli, který způsobuje recidivu FSGS při transplantaci ledviny, probíhá již dvě desetiletí. Rychlost nástupu proteinurie u některých pacientů, zejména po transplantaci ledviny, jasně naznačuje, že musí být přítomen cirkulující faktor, ale několik slibných testů nepřežilo opakované testování

.