V předchozím čísle časopisu Critical Care Friesecke a kolegové ukazují, že míra přežití pacientů s těžkou laktátovou acidózou způsobenou akumulací metforminu může být nápadně vyšší, než se očekávalo na základě počátečního klinického hodnocení .

Metformin je v současné době lékem první volby pro léčbu dospělých s diabetem 2. typu . Tento lék je šestým nejčastěji předepisovaným lékem v USA (> 50 milionů receptů v roce 2009) a užívá ho téměř 1,5 % italské populace .

Metformin je bezpečný lék, pokud je správně používán u správně vybraných pacientů. Ve 347 studiích se 70 490 paciento-roky užívání metforminu nebyly hlášeny zejména žádné případy laktátové acidózy (poměrně častý nežádoucí účinek jiných biguanidových sloučenin) . Skutečný život se však může od výzkumných podmínek lišit a u pacientů léčených metforminem byla opakovaně, i když vzácně, pozorována laktátová acidóza. Počet dotazů na švédské toxikologické informační centrum ohledně intoxikace metforminem se za posledních deset let zvýšil desetkrát, přičemž v letech 2007 a 2008 bylo hlášeno 25 případů těžké laktátové acidózy . Podle Americké asociace center pro kontrolu otrav se metformin v roce 2008 mohl podílet na 21 úmrtích v USA . Od ledna 2005 do srpna 2010 bylo Centru pro kontrolu otrav v Pavii (Itálie) nahlášeno 49 případů laktátové acidózy a náhodného nahromadění metforminu, které vedly k 11 úmrtím. Vzhledem k tomu, že užívání metforminu neustále stoupá – v USA a Itálii došlo k 10 až 15% nárůstu počtu předepsaných přípravků ročně – mohou být související případy laktátové acidózy méně vzácné.

Termín laktátová acidóza spojená s metforminem označuje jakýkoli případ laktátové acidózy, který se objeví u pacienta léčeného metforminem, bez bližšího mechanistického objasnění. Ve většině případů však nelze laktátovou acidózu přičítat přímo užívání metforminu, ale spíše závisí na souběžném nízkém srdečním výdeji, anémii, hypoxémii nebo jaterním selhání. Termín metforminem indukovaná laktátová acidóza se výslovně vztahuje na případy, které nelze vysvětlit žádným jiným významným rizikovým faktorem než předávkováním metforminem . Rozdíl mezi těmito dvěma jednotkami je někdy velmi subtilní a akumulace metforminu může koexistovat s dalšími rizikovými faktory, které všechny přispívají k patogenezi laktátové acidózy.

Předkládaný soubor případů zahrnuje 10 pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče s laktátovou acidózou a akumulací metforminu v důsledku selhání ledvin . Při přijetí bylo arteriální pH 6,75 ± 0,13 a laktatemie byla 19 ± 5 mmol/l. Zjednodušené akutní fyziologické skóre II bylo 88 ± 23 a předpokládaná mortalita byla 96 %. U osmi (80 %) pacientů došlo během pobytu na jednotce intenzivní péče k srdeční zástavě. Léčba spočívala v podpoře vitálních funkcí a náhradní terapii ledvin. Navzdory dramatické závažnosti klinického obrazu bylo přežití v nemocnici 50 %. Naopak z 31 pacientů s podobně závažnou laktátovou acidózou z jiných příčin (především kardiogenního, septického nebo hemoragického šoku), kteří byli přijati do stejného zařízení ve stejném časovém období, nepřežil nikdo.

Toto zjištění je v souladu s předchozími pozorováními. U 49 pacientů léčených metforminem, u nichž se vyvinula těžká laktátová acidóza, bylo přežití 17 % u těch, u nichž nedošlo k akumulaci léku (to znamená, že laktátová acidóza byla ve skutečnosti způsobena jinou precipitující příhodou), a 71 % u těch, u nichž došlo k akumulaci metforminu, a to i přes podobnou závažnost hyperlaktatemie . V jiné sérii jeden z 10 (10 %) pacientů s laktátovou acidózou pravděpodobně způsobenou akumulací metforminu skutečně zemřel, přestože původně předpokládaná mortalita byla přibližně 55 % . Nedávno jsme přezkoumali údaje o 24 kriticky nemocných pacientech s laktátovou acidózou a prokázanou nebo pravděpodobnou intoxikací metforminem. Navzdory očekávané mortalitě 70 % byla pozorovaná mortalita 21 %. Dokonce i pacienti s počátečním arteriálním pH do 6,62, laktatemií až 33 mmol/l nebo zjednodušeným akutním fyziologickým skóre II až 87 dokázali přežít do propuštění z nemocnice .

To, že laktátová acidóza s sebou nese špatnou prognózu, je známo již několik desetiletí . Kyselina mléčná sama o sobě však pravděpodobně není vysvětlením této souvislosti. Produkce laktátu je skutečně adaptivní reakcí na hrozící energetické selhání. Tato reakce poskytuje buňkám určitou energii a šanci na přežití, i když je dostupnost nebo využití kyslíku nedostatečné . Rakovinné buňky jsou svým způsobem nejlepším důkazem toho, že nadprodukce laktátu je účinnou odpovědí na hypoxii. Tím, že se maligní buňky spoléhají především na anaerobní metabolismus, mohou v hypoxickém prostředí nejen přežít, ale dokonce se množit, takže růst nádoru může přesáhnout angiogenezi . Podle teorie laktátových raketoplánů navržené Brooksem může laktát působit jako oxidační substrát vyměňovaný mezi buňkami a tkáněmi . Acidóza sama může vzniknout jako adaptivní odpověď na nedostatečné zásobování energií a může prodloužit životaschopnost buněk .

Prognóza laktátové acidózy závisí především na základním mechanismu a na její reverzibilitě. Pokud je laktátová acidóza způsobena akumulací metforminu, pak může náhradní léčba ledvin účinně odstranit toxickou látku (tedy metformin a nikoliv laktát!) a prognóza může být překvapivě dobrá. Situace může být mnohem složitější a hůře zvratitelná, pokud je laktátová acidóza primárně způsobena těžkou hypoxií nebo tkáňovou hypoperfuzí.

Na základě současných i minulých pozorování lze dojít k závěru, že rozhodnutí o léčbě (nebo neléčení) pacienta s podezřením na laktátovou acidózu vyvolanou metforminem nemůže být založeno pouze na závažnosti klinického obrazu. Osobně se domníváme, že léčba kriticky nemocného pacienta by měla vždy zahrnovat odstranění léku, pokud se předpokládá, že za závažnou laktátovou acidózu je zodpovědná akumulace metforminu. Vzhledem k tomu, že ve většině center je zřídkakdy k dispozici plazmatická dávka metforminu, měla by být intoxikace považována za vysoce pravděpodobnou vždy, když je laktátová acidóza a renální selhání neobvykle závažné, jiná primární vysvětlení nejsou zřejmá a je hlášeno chronické užívání metforminu.