Život všech organismů je omezen. Po více či méně dlouhé fázi stárnutí každý živý tvor umírá. Všichni tento nevyhnutelný osud přijímáme jako „biologicky“ normální, ale tento fatalistický postoj vychází do značné míry z našich zkušeností s umělými objekty. Ty během svého používání podléhají přirozenému opotřebení, nakonec se rozbijí a stanou se nepoužitelnými – „mrtvými“ v biologickém smyslu. Opotřebení a ztráta funkčnosti technických předmětů a stárnutí a smrt živého organismu jsou však zásadně odlišné procesy. Umělé předměty jsou „statické“ uzavřené systémy. Obvykle se skládají ze stejného základního materiálu, který časem „stárne“. Jejich „stárnutí“ se řídí zákony termodynamiky. A i když můžeme vyměnit vadné části, jako například u porouchaného auta, objekt jako celek se pomalu opotřebovává, dokud se nerozbije. Ačkoli stejný zákon platí i pro živý organismus, stárnutí a smrt nejsou stejně neúprosné. Organismus je otevřený, dynamický systém, kterým materiál neustále proudí. Destrukce starého a tvorba nového materiálu jsou v trvalé dynamické rovnováze. Během přibližně sedmi let člověk nahradí zhruba 90 % materiálu, z něhož je postaven. Tato nepřetržitá výměna látek je srovnatelná s pramenem, který si víceméně zachovává svůj tvar a funkci, ale v němž jsou molekuly vody vždy jiné.

Stárnutí a smrt by tedy neměly být považovány za nevyhnutelné, zejména proto, že biologické systémy mají mnoho mechanismů, jak opravit poškození a nahradit vadné buňky. V zásadě není nutné, aby živý organismus stárnul a umíral, pokud si zachová schopnost opravy a obnovy. Nicméně stárnutí následované smrtí je základní charakteristikou života, protože příroda musí pravidelně nahrazovat stávající organismy novými. Vzhledem k odchylkám v jejich genetickém materiálu způsobeným mutacemi nebo rekombinací mají tito noví jedinci odlišné vlastnosti, které se v průběhu jejich života testují pro lepší přizpůsobení stávajícím podmínkám prostředí. Nesmrtelnost by tento systém mutací a adaptací narušila, protože závisí na dostupnosti prostoru pro nové a vylepšené formy života. Smrt je tedy základním předpokladem pro bezproblémový a rychlý vývoj nových druhů, které se mohou úspěšně přizpůsobovat měnícím se podmínkám prostředí. To je evoluční princip.

Smrt organismu tedy není ponechána pouze ekologickým faktorům, jako je nemoc, nehoda nebo predátorství. Aby byla zajištěna výměna stávajících organismů za nové varianty, je smrt neodmyslitelnou vlastností od prvního okamžiku vývoje. Délka života a smrt jsou zřejmě naprogramovány, což je hypotéza známá jako geneticky programované stárnutí. Tato teorie není mezi vědci nijak zvlášť kontroverzní, i když často používají argumenty opotřebení.

Teorie programu nemusí nutně vysvětlovat stárnutí jako pomalou ztrátu tělesných funkcí – ve skutečnosti existuje mnoho organismů, které umírají v zenitu svých fyziologických schopností. Široká škála rostlinných druhů například umírá krátce po odkvětu a existují tisíce živočišných druhů, mezi nimi hmyz, červi a ryby, u nichž dochází k smrti bezprostředně po rozmnožování nebo dokonce brzy po úspěšné kopulaci. Jedním z nejdramatičtějších příkladů je samec pavouka Argiope, který umírá krátce po kopulaci naprogramovaným zastavením srdečního tepu a následně je sežrán samicí. Teorii programu dále podporují mutantní varianty drozofil a hlodavců, které produkují dlouhověké potomstvo (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), a také lidské genetické vady, jako je Wernerův syndrom a jiné formy progerie (zrychlené stárnutí). Apoptóza – programovaná a vnitřně uvolněná smrt buněk – je také známa jako charakteristický a naprosto nezbytný jev normálního růstu a vývoje (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Tyto příklady jasně ukazují, že smrt má programový charakter u mnoha, ne-li u všech živých organismů.

Teze o programu je dále podpořena pozorováním, že každý organismus má fyziologickou délku života, která je pro jeho druh vysoce charakteristická (Prinzinger, 1996). Mezi jednotlivými druhy existují velké rozdíly v délce života, ale v rámci druhu je potenciální délka života relativně konstantní. Například maximální délka lidského života se za tisíce let téměř nezměnila. Přestože v důsledku lepší lékařské péče a výživy dosahuje stále více lidí vyššího věku, charakteristickou horní hranicí pro většinu lidí zůstává osmdesát (80) let zmíněných v Bibli. V roce 2002 se německé ženy dožívaly v průměru 82,0 let (v roce 1881 to bylo 38,5 let) a muži 75,5 let (1881, 35,6 let; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). Rozdíl v délce života mezi muži a ženami je také obecnou charakteristikou všech kultur.

Dramatický nárůst průměrné délky života od roku 1881 do roku 2002 není způsoben prodloužením potenciální délky života, ale ekologické délky života, která zahrnuje úmrtnost na nemoci, nehody, vyhladovění, podlehnutí predátorům apod. Je to průměrný dosažitelný věk, kterého může příslušník populace dosáhnout za normálních ekologických podmínek. Potenciální nebo fyziologická délka života však tyto příčiny vylučuje a charakterizuje maximální věk, kterého může organismus dosáhnout, než „přírodní“ faktory ukončí život. Jinými slovy, typické hranice fyziologické – nikoli však ekologické – délky života jsou u lidí geneticky pevně stanoveny pro obě pohlaví. To platí pro člověka téměř ve všech kulturách a pro všechny rasy, ale také pro zvířata, pokud je známo. Navíc, jak je uvedeno níže, fyziologická délka života – a dokonce i různé fáze života, jako je embryogeneze, juvenilní stadium a dospělost – jsou silně korelovány s tělesnou hmotností u všech organismů (Prinzinger, 1990).

Je proto nezbytné hledat základní genetickou příčinu, která určuje délku života. Zřejmým kandidátem je tělesná hmotnost, která má alometrický a geneticky podmíněný vztah mezi velikostí a funkcí (Calder, 1984; Peters, 1983); nejznámější asociací je, že větší tělesná velikost je vysoce korelována s delší délkou života (obr. 1A). U většiny živočichů vykazuje chronologická délka života (A), měřená ve dnech nebo letech, silnou korelaci s tělesnou hmotností (M) podle obecné rovnice:

Schematické zobrazení alometrie (logaritmické měřítko) (A) délky života, (B) rychlosti metabolismu a (C) celkové celoživotní spotřeby energie.

1

To znamená, že fyzická nebo chronologická délka života většiny živočichů se shodně mění se čtvrtou odmocninou tělesné hmotnosti. Pouze koeficient a vykazuje výrazné rozdíly mezi taxony, zatímco exponent je téměř konstantní (celkový rozsah 0,23-0,27). Tato závislost platí nejen pro dospělé jedince, ale i pro další životní fáze; například chronologické doby trvání embryogeneze, ontogeneze a fáze dospělosti vykazují u ptáků shodnou hmotnostní závislost (obr. 2; Prinzinger, 1979, 1990). Zjistili jsme také, že téměř identický exponent platí pro mnoho dalších biologických dob (obr. 3). Zdá se být jasné, že tato alometrie má z hlediska fyziologické délky života velmi vysoký význam.

Doba trvání tří životních fází u ptáků vyjádřená v různých časových jednotkách.

Příklady pro alometrii různých fyziologických časů (logaritmická stupnice) u ptáků a savců. Všechny vykazují závislost na hmotnosti, která je přibližně úměrná M+0,25 (stejný sklon křivek). Čísla v závorkách představují teoretický maximální počet těchto cyklů během jednoho života (na základě postupu výpočtu na obr. 1; Prinzinger, 1996).

Je-li délka života geneticky podmíněná, je logické předpokládat existenci vnitřních hodin, které nějakým způsobem měří čas a řídí proces stárnutí. Pokud neexistují žádné ekologické vlivy, tyto hodiny nakonec určují smrt jako poslední krok v pevně stanoveném programu. Tento poslední krok může také sestávat z dlouhého sledu různých procesů – stárnutí jako takového. Hodiny samy o sobě musí být schopny sledovat spíše fyziologický než chronologický věk, který by ovšem měl být hlavním určujícím faktorem délky života.

Otázkou tedy je, co tyto hodiny nutí „tikat“. Existuje velké množství teorií o tom, co řídí procesy stárnutí (tabulka 1), ale žádná z nich nedokáže snadno určit, zda jsou tímto jevem samotné hodiny, nebo pomocný mechanismus, který je hodinami řízen. Ten by mohl být u různých organismů zcela odlišný, zatímco samotné hodiny by měly mít u všech organismů poměrně podobnou strukturu.

Tyto biologické hodiny navíc musí fungovat na buněčné úrovni. To je také základem jedné z dosud nejznámějších teorií v této oblasti, která postuluje, že buňky mají pevně stanovenou maximální mitotickou schopnost, známou jako Hayflickův limit (Hayflick, 1980), která je specifická pro každý druh. Podporuje ji pozorování, že počet buněčných dělení in vitro u lidí se mění nepřímo úměrně s věkem: čím je jedinec starší, tím méně buněčných dělení lze dosáhnout před buněčnou senescencí a smrtí. Podle našeho názoru by tedy buněčné hodiny měřily biologický čas v počtu mitotických buněčných dělení. Mechanismy uvedené v tabulce 1 by byly pouze faktory, které nakonec způsobí smrt jedince. Nicméně existuje mnoho otázek, které nelze touto teorií vysvětlit – například stárnutí prvoků nebo velké rozdíly v počtu maximálních mitotických dělení mezi různými taxony. Kromě toho bylo zkoumáno pouze několik druhů, aby se zjistilo, zda jejich buňky vykazují Hayflickův limit.

V souvislosti s otázkou, jak prvoci stárnou, se věřilo, že jednobuněčné organismy jsou potenciálně nesmrtelné – to znamená, že musí mít neomezenou schopnost buněčného dělení, aby přežily tak dlouho. Nedávné studie však naznačují, že dělení nemusí být vždy rovnoměrné, takže výsledné dceřiné buňky mohou vykazovat příznaky stárnutí a dokonce projít „přirozenou“ smrtí. Jak to tak bývá, platí to i pro bakterie (Ackermann et al, 2003).

Na základě naší vlastní práce (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) a myšlenek Rubnera (1908) a Pearla (1928) jsme předložili další teorii o tom, jak buněčné hodiny odměřují čas, aby mohly řídit stárnutí. Nyní máme k dispozici velké množství údajů o energetickém metabolismu u člověka, savců a zejména u ptáků. Podobně jako délka života má energetický obrat u různých organismů pevný matematický vztah k celkové tělesné hmotnosti. I on je exponenciálním vztahem a je v zásadě stejný pro všechny druhy a pro všechny fáze vývoje (obr. 1B). Hmotnostně specifický energetický metabolismus (S) u organismů koreluje s tělesnou hmotností (M) podle rovnice:

2

ve které se S mění se čtvrtou odmocninou tělesné hmotnosti (M-0,25). Na rozdíl od délky života je tento vztah obrácený: čím větší je organismus, tím nižší je jeho rychlost metabolismu. Tato závislost je základním fyziologickým faktem, ověřeným na tisících druhů a stejně jako v rovnici , exponent se pohybuje v rozmezí 0,23-0,27. Jak bylo zjištěno u alometrie času, platí nejen pro dospělost, ale i pro embryonální a juvenilní stádia ptáků. Mezi jednotlivými taxony je pouze nepatrný rozdíl v koeficientu b, jak bylo zjištěno i u hmotnostní korelace pro délku života.

Další otázkou je, kolik energie organismus spotřebuje za celou dobu svého života? Pomocí rovnic a , můžeme vypočítat celkový hmotnostně specifický metabolismus TM (J/g) během života jako součin A a produkce energie S:

3

kde TM nezávisí na tělesné hmotnosti a je konstantní pro všechny organismy bez ohledu na jejich fyzickou délku života (obr. 1C), protože a a a b jsou pro jednotlivé taxony konstantní. Jinými slovy, fyziologická životnost je vyjádřena v jednotkách energetického metabolismu na gram a je téměř identická v rámci jednoho živočišného taxonu (Rahn, 1989). Fixního fyziologického věku dosahujeme tak, že organismus pracuje na zhruba konstantním množství energie, dokud vnitřní hodiny neiniciují smrt. Samozřejmě je možné najít velké rozdíly v délce života mezi druhy různých velikostí a na různých evolučních úrovních.

Tyto poznatky jsou dobře prokázány na základě rozsáhlých údajů z více než stovky druhů. Stejně jako v případě rychlosti metabolismu platí tento vztah zřejmě nejen pro ptáky, ale i pro mnoho dalších organismů včetně člověka. Některé konkrétní příklady, kromě obecnějších, a proto důležitějších úvah uvedených výše, názorně ilustrují různé aspekty této teorie (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Tyto vztahy lze nalézt u savců, plazů a dalších živočichů, a dokonce i u rostlin (Peters, 1983; Calder, 1984), a také u mnoha dalších fyziologických parametrů (obr. 3, postranní panel a tab. 2). U těchto a dalších skupin se liší pouze koeficienty a a b. Přesto všechny vykazují přibližně stejnou délku trvání svých životních stadií – a mají tedy téměř stejnou délku života – když se délka jejich života měří v energetických jednotkách.

Lze samozřejmě najít příklady a argumenty, které této teorii odporují (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), ale žádná teorie není bez výjimek. Naopak, teorii o tak vysoké univerzálnosti pro všechny živé organismy nelze dokázat ani vyvrátit příklady, které jsou založeny na velmi malém počtu nebo jednotlivých skupinách živočichů – včetně příkladů uvedených v tabulce 1.

Co je na této teorii maximálního rozsahu metabolismu zvláštního? Vedle rozmnožování a vzrušivosti je metabolismus třetí základní systémovou charakteristikou organismů, a tedy života jako takového. Na rozdíl od ostatních dvou vlastností je však metabolismus prakticky totožný pro všechny živé tvory, kteří žijí a dýchají kyslík – včetně mnoha bakterií, jednobuněčných organismů, rostlin a živočichů – protože všechny aerobní organismy používají k přeměně hmoty na energii identické metabolické dráhy se stejnými meziprodukty a enzymy. V principu tedy není žádný rozdíl mezi jednobuněčným organismem a člověkem nebo mezi ptákem a stromem. Takový obecný systém by proto byl velmi vhodný jako časovač délky života. A protože všechny metabolické dráhy obsahují prvky zpětné vazby, nebylo by příliš složité představit si fyziologický mechanismus, který by měřil čas z hlediska spotřebované energie.

Prakticky všechny organismy produkují energii v mitochondriích, které oxidují potraviny tím, že je spojují s kyslíkem za vzniku ATP. Tyto buněčné elektrárny byly pravděpodobně kdysi samostatnými organismy, které se podobaly bakteriím, jež byly v průběhu evoluce „začleněny“ do buněk jako producenti energie a nyní žijí v symbióze s „hostitelskou“ buňkou. Dělí se nezávisle a mají vlastní dědičnou látku. Bez ohledu na to, jak vysoce vyvinutými se buňky během milionů let evoluce staly, samotné mitochondrie se téměř vůbec nezměnily. Bez ohledu na to, zda vyrábějí energii v jednoduchém jednobuněčném organismu nebo ve složitém savci, zůstaly starobylé jak svou strukturou, tak i celkovou funkcí. A – což je obzvlášť důležité – i ony mají jen omezenou funkčnost a omezenou životnost. Bez ohledu na svůj hostitelský organismus, jehož životnost se zřejmě může výrazně lišit v délce měřené ve fyzikálních jednotkách, mohou mitochondrie produkovat jen určité množství energie, než přestanou fungovat. Absolutní množství energie, které mohou mitochondrie vyprodukovat, tak může v konečném důsledku určovat délku života hostitelského organismu. Množství energie, které již bylo v daném okamžiku vyprodukováno, může být navíc informativní o době fyziologického vývoje (vynaloženého úsilí) v minulosti, protože konkrétní syntézy vyžadují vždy určité množství energie, nezávisle na evolučním stavu hostitele. Touto mitochondriální teorií stárnutí se nyní zabývá mnoho vědců na celém světě. Nejčastěji se o ní hovoří v souvislosti s poškozením mitochondriální membrány, které způsobují volné radikály.

Dalším pozitivním aspektem teorie maximálního rozsahu metabolismu je to, že je velmi přístupná experimentálnímu zkoumání. Rychlost energetického metabolismu by tak byla fylogeneticky starým, jednoduchým a obecným parametrem, kterým biologické systémy měří svůj geneticky podmíněný fyziologický čas. Přesto je třeba zopakovat: je to pouze teorie.