Pathway Description:

Konzervovaná dráha Wnt/β-Catenin reguluje pluripotenci kmenových buněk a rozhodování o jejich osudu během vývoje. Tato vývojová kaskáda integruje signály z dalších drah, včetně kyseliny retinové, FGF, TGF-β a BMP, v rámci různých typů buněk a tkání. Ligand Wnt je vylučovaný glykoprotein, který se váže na receptory Frizzled, což vede k vytvoření většího komplexu s LRP5/6 na povrchu buněk. Frizzled jsou ubikvitinovány ZNRF3 a RNF43, jejichž aktivita je inhibována vazbou R-spondinu na LGR5/6. Tímto způsobem R-spondiny zvyšují citlivost buněk na ligand Wnt. Aktivace komplexu receptorů Wnt vyvolává vytěsnění multifunkční kinázy GSK-3β z regulačního komplexu APC/Axin/GSK-3β. V nepřítomnosti Wnt-signálu (Off-state) je β-katenin, integrální adaptorový protein buněčné adheze E-cadherin a transkripční koregulátor, cíleně koordinovaně fosforylován CK1 a APC/Axin/GSK-3β-komplexem, což vede k jeho ubikvitinaci a proteasomální degradaci cestou β-TrCP/Skp. V přítomnosti ligandu Wnt (On-state) je ko-receptor LRP5/6 přiveden do komplexu s Frizzled vázaným na Wnt. To vede k aktivaci Dishevelled (Dvl) postupnou fosforylací, polyubikvitinací a polymerizací, která vytěsňuje GSK-3β z APC/Axinu nejasným mechanismem, který může zahrnovat zachycení substrátu a/nebo sekvestraci endosomu. Stabilizovaný β-katenin je prostřednictvím Rac1 a dalších faktorů přemístěn do jádra, kde se váže na transkripční faktory LEF/TCF, vytěsňuje korepresory a rekrutuje další koaktivátory k cílovým genům Wnt. Kromě toho β-katenin spolupracuje s několika dalšími transkripčními faktory při regulaci specifických cílů. Důležité je, že vědci našli v lidských nádorech bodové mutace β-kateninu, které zabraňují fosforylaci GSK-3β, a vedou tak k jeho aberantní akumulaci. Ve vzorcích nádorů byly rovněž prokázány mutace E-cadherinu, APC, R-spondinu a Axinu, což podtrhuje deregulaci této dráhy u nádorových onemocnění. Bylo také prokázáno, že signalizace Wnt podporuje jadernou akumulaci dalších transkripčních regulátorů, které se podílejí na vzniku rakoviny, jako jsou TAZ a Snail1. Kromě toho se GSK-3β podílí na metabolismu glykogenu a dalších signálních drahách, díky čemuž má jeho inhibice význam pro diabetes a neurodegenerativní poruchy.