Abstrakt
Léčebné postupy u primárního difúzního velkobuněčného B-lymfomu žaludku (PG-DLBCL) se během posledních desetiletí výrazně změnily. Informace o trendech klinických výsledků pacientů s PG-DLBCL jsou však omezené. Zde jsme provedli retrospektivní analýzu s využitím databáze Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), abychom porovnali trendy přežití pacientů s PG-DLBCL v letech 1973-2014. Pacienti byli rozděleni do 2 období na základě roku stanovení diagnózy v souvislosti s imunoterapií protilátkou anti-CD20 rituximabem, která byla schválena v roce 1997 a v roce 2000 se stala široce používaným lékem. U pacientů s PG-DLBCL diagnostikovaných v éře 2001-2014 () došlo k významnému zlepšení přežití ve srovnání s pacienty diagnostikovanými v éře 1973-2000 (), přičemž míra celkového pětiletého přežití činila 53 %, resp. 47 % (). Multivariační analýza ukázala, že éra 2001-2014 (HR = 0,892, ) byla spojena s nižší mortalitou a že pacienti vyššího věku, černošské rasy, pokročilého stadia a mužského pohlaví byli spojeni se špatnou prognózou. Ačkoli se výsledky léčby PG-DLBCL v průběhu času výrazně zlepšily, pro další zlepšení přežití starších pacientů je zapotřebí účinnější terapie.
1. Úvod
Primární difuzní velkobuněčný B-lymfom žaludku (PG-DLBCL) je nejčastější extranodální nehodgkinský lymfom (NHL) . Pacienti s tímto typem lymfomu se obvykle vyskytují v omezeném stadiu a mají relativně příznivou prognózu . První studie upřednostňovaly radikální gastrektomii jako první možnost léčby PG-DLBCL, protože její role v diagnostice, stanovení stadia a léčbě tohoto onemocnění . S nedávným pokrokem v diagnostické technice, dostupností agresivnějších chemoterapeutických režimů a obavami z komplikací způsobených resekcí žaludku však byla operace v léčbě PG-DLBCL nahrazena chemoterapií a radioterapií . Několik badatelů dokonce navrhlo, aby se od operace upustilo, protože zjistili, že celkové přežití (OS) nechirurgické skupiny není horší než u skupiny chirurgické . Jejich pozorování naznačují, že přednost může mít chemoterapie v kombinaci s ozařováním nebo bez něj.
Protilátka anti-CD20 rituximab byla testována pro léčbu B-buněčných lymfomů koncem 90. let a v listopadu 1997 ji schválila FDA. Přidání rituximabu k chemoterapeutickým režimům, jako je CHOP, zlepšilo výsledky u mnoha podtypů pacientů s B-buněčnými NHL a přineslo 10% až 30% přínos pro přežití. Není však jasné, zda by rituximab mohl zlepšit OS pacientů s PG-DLBCL, jak ukazují rozporuplné výsledky různých studií prováděných v jednotlivých institucích.
Přestože v posledních dvou desetiletích došlo k významným změnám ve strategiích léčby PG-DLBCL, včetně omezení chirurgických zákroků, dostupnosti intenzivnějších režimů chemoterapie a aplikace rituximabu, dopad těchto změn na přežití pacientů je třeba ještě objasnit. Cílem této studie bylo s využitím databáze SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) porovnat změny v klinických výsledcích PG-DLBCL během posledních dvou období (1973-2000 a 2001-2014) ve Spojených státech, určit, která podskupina z hlediska pohlaví, rasy, stadia a věku by mohla být nejvíce ovlivněna, a zhodnotit rozdíly ve výsledcích uváděných v publikované literatuře ve vztahu k výsledkům této studie.
2. Metody
2.1. Přežití pacientů s PG-DLBCL v USA Zdroj dat
Zdrojem dat pro tuto studii byla databáze Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Národního onkologického ústavu ve Spojených státech. SEER je program, který shromažďuje a zveřejňuje údaje o výskytu, léčbě a přežití zhoubných nádorů z populačních registrů, které představují přibližně 28 % populace USA . V 18 registrech SEER-18 je zahrnuto přibližně 25 % bělošské populace, 26 % černošské populace, 38 % hispánské populace, 44 % amerických indiánů a obyvatel Aljašky (A/PI), 50 % Asiatů a 67 % obyvatel Havajských/Tichomořských ostrovů . Těchto 18 registrů SEER zahrnuje Atlantu, Detroit, Velkou Kalifornii, Velkou Georgii, Havaj, Iowu, Kentucky, Los Angeles, Nové Mexiko, New Jersey, venkovskou Georgii, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, Registr nádorů původních obyvatel Aljašky, Louisianu a Utah.
2.2. Studijní kohorta
Databáze SEER používá ke klasifikaci histologie a topografie nádorů třetí vydání Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii (MKN-O-3). Pacienti s PG-DLBCL v této studii byli identifikováni pomocí kódů ICD-O-3 pro histologii (9680 difúzní velkobuněčný B lymfom , NOS a 9684, malig. lymfom, velký B, difúzní a imunoblastický) a anatomickou lokalizaci v žaludku (kód topografie ICD-O-3: C16).
Do této studie jsme zahrnuli pacienty s PG-DLBCL diagnostikovaným v letech 1973-2014. Pomocí softwaru SEER∗Stat jsme přímo extrahovali informace o PG-DLBCL včetně roku diagnózy, věku při diagnóze, rasy/etnicity, klinického stadia, pohlaví, cíleného chirurgického zákroku, rekódu ozařování, doby přežití a vitálního stavu. Pacienti byli rozděleni do dvou dobových skupin na základě roku diagnózy, 1973-2000 nebo 2001-2014. Očekávalo se, že nedávná éra bude odrážet snížené používání chirurgických zákroků, aplikaci mnohem intenzivnějších chemoterapeutických režimů, dostupnost rituximabu a pokrok v podpůrné péči. Vliv éry na přežití byl dále stratifikován podle věku (<60 let a ≥60 let), rasy (běloši, černoši a ostatní), pohlaví (muži a ženy) a stadia onemocnění (omezené, Ann Arbor I a II, pokročilé a Ann Arbor III a IV). Vzhledem k tomu, že informace o stadiu byly u DLBCL k dispozici až po roce 1983, je proto vliv doby na přežití na základě stadia omezen na 2 časová období: 1983-2000 a 2001-2014. Proměnné éra diagnózy, věk, rasa, stadium a pohlaví byly podrobeny jednorozměrné i vícerozměrné analýze s cílem posoudit jejich prognostickou hodnotu na přežití. Do multivariační analýzy byly zahrnuty pouze případy se známými informacemi o rase a stadiu.
2.3. Statistická analýza
Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SEER∗Stat 8.3.5 a Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Byly vyneseny Kaplanovy-Meierovy křivky přežití a k porovnání rozdílů v přežití byl použit log-rank test. Ke stanovení vlivu doby diagnózy, rasy, věku, pohlaví a stadia onemocnění na přežití byla použita multivariační analýza pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik. Hodnota < 0,05 byla považována za statisticky významnou f.
3. Výsledky
3.1. Charakteristiky pacientů a trendy léčby
V letech 1973-2014 bylo v databázi SEER registrováno celkem 7051 pacientů s PG-DLBCL. Z toho 2865 případů bylo diagnostikováno v období 1973-2000 a 4186 případů v období 2001-2014. Charakteristiky pacientů z obou období jsou uvedeny v tabulce 1. Případy PG-DLBCL analyzované v této studii obsahovaly 3944 (55,9 %) mužů a 3107 (44,1 %) žen. Většina pacientů (5692, 80,7 %) byla bělochů, 528 (7,5 %) černochů a 793 (11,2 %) pacientů bylo jiné rasy. Informace o stádiu onemocnění byly k dispozici pouze u pacientů diagnostikovaných po roce 1983. Mezi pacienty se známým stadiem onemocnění bylo 4184 případů (59,3 %) v časném stadiu (definovaném jako stadia I a II podle Ann Arbor) a 1962 případů (27,8 %) v pokročilém stadiu (definovaném jako stadia III a IV podle Ann Arbor) PG-DLBCL.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Analýza nezahrnuje neznámé nebo chybějící hodnoty.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analýza informací o léčbě pacientů dostupných v databázi SEER odhalila nápadné změny ve strategii léčby PG-DLBCL v průběhu několika posledních desetiletí. Použití chirurgického zákroku se snížilo ze70,3 % v období 1973-1980 na méně než 10 % v období 2011-2014, zatímco radioterapie poklesla z 36,4 % v období 1973-1980 na méně než 20 % v období 2011-2014 (obr. 1). Kombinace chemoterapie a imunoterapie se v posledních letech stala hlavním proudem léčby PG-DLBCL.
(a)
(b)
(a)
(b)
3.2. Klinické výsledky
Pětileté celkové přežití (OS) pro celou populaci pacientů s PG-DLBCL bylo 51 %. Jak ukazuje obrázek 2, pětileté OS pacientů diagnostikovaných v období 2001-2014 bylo 53 %, což představuje významné zlepšení oproti období 1973-2000 (47 %, ).
Věk má zřejmě zásadní vliv na přežití pacientů bez ohledu na éru. Zlepšení míry přežití v obou érách bylo pozorováno pouze u pacientů mladších 60 let, u nichž se pětileté OS zlepšilo z 56 % na 68 % (obrázek 3(a)). U pacientů ve věku 60 let a starších nebylo pozorováno žádné zlepšení celkového přežití (obrázek 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Vyhodnocení přežití pacientů odhalilo trend zlepšování napříč všemi rasami v éře 2001-2014 (obrázek 4), i když u některých rasových skupin toto zlepšení nedosáhlo statistické významnosti kvůli malému počtu případů. Celkové výsledky pacientů černé rasy zůstaly ve srovnání s ostatními rasami relativně špatné, a to i v rámci nedávné éry. Zlepšení přežití bylo pozorováno u pacientů mužského pohlaví s ohraničeným a pokročilým stadiem onemocnění (obrázek 5). Stupeň onemocnění zůstává neodmyslitelně spojen s přežitím, a to i v rámci nejnovější éry. Jedinci s onemocněním v limitovaném stadiu měli nižší riziko úmrtí než pacienti s pokročilým stadiem. Zajímavé je, že zlepšení celkového přežití bylo pozorováno především u pacientů mužského pohlaví (obrázek 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Křivky přežití pacientů s DLBC-lymfocyty. Univariační a multivariační analýza
Univariační analýza identifikovala, že onemocnění diagnostikované v nedávné éře (2001-2014), mladší věk a ohraničené stadium byly spojeny s lepším přežitím a černošská rasa byla spojena se špatným přežitím (tabulka 2). Při multivariační Coxově regresi (tabulka 2) měli pacienti diagnostikovaní v nedávné éře nižší riziko úmrtí než v předchozí éře (éra 2001-2014 versus éra 1973-2000: HR = 0,892 (0,836 až 0,952)). Pacienti starší 60 let, černošská rasa, pokročilé stadium a muži byli spojeni s horším OS (tabulka 2). Tyto výsledky byly v souladu s výsledky univariační analýzy.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskuse
Léčebné modality u PG-DLBCL se v posledních desetiletích posunuly od chirurgického zákroku jako základního léčebného postupu ke konzervativnějšímu přístupu využívajícímu systémovou imunochemoterapii s radioterapií nebo bez ní . Účinnost současného konzervačního terapeutického přístupu k žaludku je stejná nebo lepší než účinnost resekce žaludku. V této populační studii jsme poprvé uvedli, že napříč dvěma érami se pětileté celkové přežití zlepšilo ze 47 % v éře 1973-2000 na 53 % v éře 2001-2014 pro celou populaci pacientů s PG-DLBCL registrovaných v databázi SEER. Toto zlepšení bylo nejvýznamnější u pacientů bílé rasy, mladšího věku a mužů.
Zlepšení OS u pacientů s PG-DLBCL lze přičíst novým léčebným modalitám a zlepšení podpůrné péče. Nerandomizovaná studie německé multicentrické studijní skupiny ukázala, že pětileté přežití bylo u pacientů s extranodálním DLBCL srovnatelné mezi nechirurgickou a chirurgickou skupinou . Z tohoto důvodu se gastrektomie u PG-DLBCL nedoporučuje s výjimkou naléhavých případů, jako je závažné krvácení nebo perforace. V současné době je většinou lékařů akceptována radiační konsolidace následovaná chemoterapií s rituximabem nebo bez něj u časných stadií onemocnění a systémová léčba. Bylo potvrzeno, že přidání rituximabu k chemoterapeutickému režimu, jako je CHOP, významně zlepšuje celkové přežití u pacientů s agresivním B-buněčným NHL . Zda se léčba obsahující rituximab může projevit přínosem pro přežití u PG-DLBCL, však zůstává kontroverzní. Olszewski a kol. uvádějí, že přidání rituximabu k CHOP může zlepšit přežití starších pacientů s extranodálním DLBCL a snížit počet úmrtí souvisejících s lymfomem u DLBCL gastrointestinálního traktu . Sohn et al. však zjistili, že přidání rituximabu nemá vliv na výsledky pacientů s PG-DLBCL . Jang et al. také uvedli, že přidání rituximabu k režimu CHOP nepřináší žádný prospěch u pacientů s primárním extranodálním DLBCL, ačkoli konkrétní extranodální lokality nebyly specifikovány .
Jedním z důležitých zjištění v naší studii je významné zlepšení přežití u pacientů mladších 60 let. Nejpravděpodobnějším důvodem je, že mladí pacienti mají větší šanci na intenzivní chemoterapii a léčbu novými léky. Celkové výsledky u pacientů mladších 60 let však zůstávají neuspokojivé. I v nedávné době bylo celkové pětileté přežití pouze 68 %. Bohužel výsledky pacientů starších 60 let byly mnohem horší, v éře 2001-2014 přežívalo 5 let od stanovení diagnózy pouze 42 % pacientů.
Rasové rozdíly u pacientů s DLBCL byly zaznamenány již dříve . Naše studie ukázala horší výsledky u pacientů černošské rasy ve srovnání s bělochy a pacienty ostatních ras. Možným vysvětlením by mohlo být to, že u černošských pacientů s DLBCL se v době diagnózy častěji vyskytovaly nepříznivé prognostické faktory: pokročilé stadium onemocnění, B symptomy a extranodální lokalizace . Ke špatnému klinickému výsledku mohla přispět také nižší míra léčby a opožděný začátek léčby .
S ohledem na pohlaví vykazovali pacienti mužského pohlaví významné zlepšení přežití. Základní mechanismus byl do značné míry neznámý. Jedním z možných vysvětlení by mohla být změna životního stylu, například zanechání kouření.
Stadium je nezávislým prognostickým faktorem DLBCL. Stojí však za zmínku, že pětileté celkové přežití v databázi SEER bylo v nedávné době u pacientů v časném stadiu pouze asi 56 %, což je méně, než se uvádí v klinických studiích studií jednotlivých institucí. V randomizované studii fáze III Southwest Oncology Group (SWOG) bylo 5leté přežití 82 % u pacientů v časném stadiu léčených 3 cykly CHOP v kombinaci s RT a72 % u pacientů, kteří dostali 8 cyklů CHOP . Japonská studie fáze II, která hodnotila nechirurgickou léčbu časného stadia PG-DLBCL, prokázala dvouleté OS 94 % . V éře rituximabu uvedl Tanaka et al. tříleté OS 90 % u pacientů s lokalizovaným onemocněním a 64 % u pacientů s pokročilým stadiem . Mezi možné faktory, které přispívají k rozporu mezi výsledky analýzy SEER a studií jednotlivých institucí, patří vnitřní nedostatky spojené s analýzou SEER. V databázi SEER nejsou k dispozici informace týkající se konkrétního léčebného režimu a časového průběhu léčby. Proto je obtížné určit, jaká část pacientů s PG-DLBCL skutečně dostala rituximab a jiné režimy chemoterapie. Chybějící centralizovaný patologický přehled a centralizovaný přehled zobrazovacích metod by mohl vést k jednotnému stanovení patologické diagnózy a stagingu pacientů v různých registrech SEER-18. Tato omezení pravděpodobně přispívají k výše popsanému rozporu.
Data SEER s více než 7000 případy pacientů s PG-DLBCL nicméně ukazují, že stadium a věk zůstávají silnými prognostickými faktory. Rasové rozdíly ve výsledcích stále existují. Ačkoli bylo pozorováno zlepšení přežití v obou obdobích, starší pacienti měli stále špatnou prognózu. I přes výrazné zlepšení přežití v poslední době zůstává celkové přežití pacientů s PG-DLBCL neuspokojivé. K dalšímu zlepšení klinických výsledků pacientů s PG-DLBCL je zapotřebí účinnějších terapeutických přístupů.
Data Availability
Soubory dat analyzované během této studie jsou k dispozici v úložišti SEER a lze je získat na adrese: https://seer.cancer.gov.
Conflicts of Interest
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.
Příspěvky autorů
Pan-pan Liu a Yi Xia se na této práci podíleli rovným dílem.
Poděkování
Tato práce byla podpořena granty z Vědeckotechnického programu města Guangzhou v Číně (č. 1), které byly uděleny v rámci Programu pro vědu a technologie. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (č. 81502573 a 81600154) a Young Teacher Fund of Sun Yat-sen University (č. 16ykpy20).