ÚVOD

Trimetylaminurie neboli syndrom rybího zápachu je vzácná metabolopatie charakterizovaná defektem jaterního enzymatického systému flavinmonooxygenázy 3 (FMO3). U zdravých jedinců jaterní enzym reoxiduje trimetylamin (TMA) na sloučeninu trimetylamin N-oxid (TMANO) bez zápachu.

Masivní vylučování TMA močí, potem, vydechovaným vzduchem a dalšími tělesnými sekrety není toxické, ale způsobuje intenzivní rybí zápach těla. Klinické důsledky tohoto stavu jsou psychosociální povahy a vyplývají ze společenského odmítání pacientů a nedostatečného vysvětlení jejich příznaků. U mnoha z nich se objevují poruchy osobnosti, posedlost tělesnou hygienou, úzkostné poruchy a těžké depresivní syndromy1 . První příznaky se objevují již v dětství, ale pravděpodobně lékařská neznalost spolu s neznalostí pacienta, který se často zdráhá poradit, je hlavní příčinou opožděné diagnózy.

Potvrzení diagnózy je jednoduché a provádí se kvantifikací TMA a TMANO2 v moči. V současné době neexistuje žádná etiologická léčba, ale řízené vyřazení potravin bohatých na cholin a TMANO, které jsou hlavními prekurzory TMA, z jídelníčku výrazně zmírňuje příznaky a pacientům se výrazně zlepšuje kvalita života.

KLINICKÝ PŘÍPAD

Třicetiletá žena, která od dětství trpěla tělesným zápachem, který popisovala jako podobný zápachu ryb. Tento příznak se zhoršil požitím mořských ryb, vajec a luštěnin. Několikrát se radil, aniž by dostal odpověď na svůj problém. Když přišla do našeho centra, vyhledala si informace na internetu a věděla o existenci této poruchy. Pacient neměl žádnou osobní anamnézu. Fyzikální vyšetření bylo normální a jaterní a renální poruchy byly vyloučeny.

S klinickým podezřením na primární trimetylaminurii jsme kontaktovali laboratoř pediatrie a neurologie Radboudovy univerzity v Nijmegenu (Nizozemsko), referenční centrum v Evropě pro trimetylaminurii, kde bylo provedeno biochemické vyšetření moči. Byly předloženy dva vzorky moči, před a 12 hodin po požití 300 mg čerstvých mořských ryb (test přetížení), a koncentrace TMA a TMANO byla kvantifikována pomocí magnetické rezonanční spektroskopie. Koncentrace TMA v základním vzorku moči byla 30 |imol/mmol kreatininu (norma:

μmol/mmol kreatininu) spolu s nedetekovatelnou koncentrací TMANO, což je diagnostické pro trimetylaminurii. Po přetížení rybami byl pozorován nárůst TMA na 260 μmol/mmol kreatininu a TMANO na 210 μmol/mmol kreatininu (tabulka 1).

Po biochemickém potvrzení byla vyžádána genetická studie, která prokázala dosud nepopsanou mutaci. Kódující oblast genu FMO3 byla analyzována denaturační gradientovou elektroforézou a nalezené abnormality byly charakterizovány pomocí fluorescenčního sekvenování DNA. Bylo zjištěno, že pacientka je homozygotní pro variantu T307P (c.919A>C) v exonu 7 genu FMO3.

V souladu s preferencemi pacientky byla navržena normokalorická dieta s kontrolovaným obsahem cholinu a přiměřeným příjmem sacharidů, tuků a proteinů s vysokou biologickou hodnotou (0,8 g/kg). Byl přidán vitaminový komplex bohatý na kyselinu listovou a riboflavin. Po třech měsících byla znovu vyšetřena s jasným zlepšením příznaků.

DISKUSE

Trimetylaminurie je vynikajícím příkladem toho, jak může genetika negativně interagovat s dietou. Tento vzácný stav způsobený poruchou metabolismu TMA poprvé popsali Humbert a spol.3 v roce 1970. TMA je vysoce těkavý terciární amin, který moči, potu a dalším tělesným výměškům dodává nepříjemný rybí zápach. TMA pochází ze střevního metabolismu potravin bohatých na cholin, lecitin, karnitin a TMANO. Za normálních podmínek podléhá 95 % TMA N-oxidaci v játrech zprostředkované enzymem FMO3, který jej přeměňuje na TMANO, sloučeninu bez zápachu, která se vylučuje močí4 (obr. 1). Ačkoli jsou známy etnické rozdíly v oxidační kapacitě enzymu5 , u pacientů s trimetylaminurií nedochází k degradaci TMA na TMANO a dochází k masivnímu vylučování neoxidovaného trimetylaminu. Enzym FMO3 se také podílí na metabolismu dusíku a na detoxikaci dalších endogenních aminů, tyraminu, nikotinu a léčiv, jako jsou tricyklická antidepresiva a ranitidin4.

Odhadovaná incidence tohoto onemocnění je 1 případ na 40 000 lidí, protože 1 % celkové populace by mohlo být nositeli této vady4-6 . Ve Španělsku byly publikovány pouze 3 případy7-9 (literární rešerše provedená bez omezení počátečního data na leden 2009 s použitím termínů v angličtině a španělštině: „trimethylaminuria“, „trimethylamine“, „fish odour syndrome“, „flavinmonooxygenase 3“). Vzhledem k těmto údajům se zjevně jedná o nedostatečně diagnostikovanou poruchu.

Primární trimetylaminurie je autozomálně recesivní porucha způsobená mutací genu FMO3 nacházejícího se na dlouhém raménku chromozomu 110,11. Gen je vysoce polymorfní; bylo popsáno nejméně 40 mutací, samostatně nebo v kombinaci, které jsou spojeny s vyšší nebo nižší aktivitou enzymu, což umožňuje, aby se u jedinců s tímto onemocněním vyvinuly více nebo méně závažné formy. Nejzávažnější případy trimetylaminurie mají mutace P153L a E305X12.

Druhotné formy trimetylaminurie jsou způsobeny poškozením ledvin nebo jater13,14. Kromě toho byly popsány přechodné formy související s faktory, které modifikují oxidační kapacitu enzymu: virové infekce, nezralost oxidačního systému (nedonošené děti), inhibitory enzymu, nadbytek prekurzorů TMA4 v potravě (strava obohacená o cholin, renální nebo jaterní problémy, změněná střevní mikroflóra, zvýšená střevní absorpce) a hormonální faktory1,15 (epizody trimetylaminurie během menstruace). Tyto přechodné nebo přechodné formy se obvykle vyskytují u heterozygotních jedinců6.

Klinické důsledky jsou definovány v hovorovém názvu onemocnění: „syndrom rybího zápachu“. První příznaky primární trimetylaminurie se objevují v kojeneckém věku po zavedení potravin bohatých na cholin a TMANO. Rodiče často uvádějí, že jejich dítě „není cítit jako dítě“. Zápach se zhoršuje při nadměrném pocení, jako je horečka a intenzivní cvičení, při menstruaci a užívání perorální antikoncepce15. Všichni autoři se shodují na tom, že tělesný zápach má zničující dopad na osobní, společenský a pracovní život pacientů – mnozí si vypěstují nutkavé hygienické návyky, aby svůj zápach zamaskovali – spolu s psychosociálními poruchami, úzkostí, depresivními syndromy a dokonce i pokusy o sebevraždu1,16. Není známo, zda tyto příznaky lze přičíst patologickému metabolismu tyraminu a dalších neurotransmiterů, které jsou substráty enzymu FMO34. Kromě toho je porucha metabolismu dusíku spojena s hypertenzí a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem2.

Ve většině případů se diagnóza odkládá v průměru o 10 let8 z důvodu lékařské neznalosti poruchy a odkládání konzultace pacienty ze strachu, že budou obviněni ze špatné hygieny. Přestože se jedná o autozomálně recesivní vadu, která není vázána na pohlaví, je častěji diagnostikována u žen, což může být způsobeno vlivem hormonálních faktorů nebo tím, že ženy hůře snášejí příznaky. Diferenciální diagnóza zahrnuje bakteriální vaginózu, infekce močových cest, dimethylglycinurii a onemocnění jater nebo ledvin17.

Diagnostické potvrzení se provádí biochemickým stanovením poměru TMANO/(TMA + TMANO) v moči2. U homozygotních pacientů je tento poměr drasticky snížen, ale k rozlišení zdravých jedinců od heterozygotních pacientů je třeba provést test přetížení (600 mg TMA)6.

Studium molekulárního genotypu umožňuje odhalit mutaci spojenou s tímto onemocněním. V prezentovaném případě způsobuje mutace T307P (c.919A>C) záměnu aminokyseliny argininu za glycin v primární struktuře proteinu FMO3. Jedná se o dosud nepopsanou mutaci.

V současné době neexistuje žádná etiologická léčba, ale řízené vyřazení potravin bohatých na cholin a TMANO ze stravy minimalizuje zápach z úst a stav pacientů se zlepšuje.

Cholin se nachází především ve vejcích, orgánovém mase, libovém mase, lososu a treskách, hrachu, fazolích, špenátu, zelí, některých luštěninách, jako jsou fazole, ořeších a výrobcích rychlého občerstvení, jako jsou lasagne, hamburgery a pizza. TMANO pochází z mořských ryb a korýšů.

Potřeba cholinu pro zdravé jedince je 550 mg/den (muži) a 425 mg/den (ženy)18. Plazmatický cholin a fosfatidylcholin jsou součástí buněčné membrány, jsou nezbytné pro její strukturální integritu a podílejí se na transmembránové signalizaci, cholinergní neurotransmisi a transportu a metabolismu lipidů19. Dieta s nedostatkem cholinu by měla být upravena individuálně, protože velmi restriktivní dieta může vést k ztučnění jater, zpomalení růstu, poruchám kostí a poruchám funkce ledvin20. Omezení cholinu se nedoporučuje těhotným ženám a rostoucím dětem. Minimální hladina cholinu by měla být 100 mg/den18 (velmi restriktivní dieta); tyto diety by měl dodržovat odborník na výživu, protože vyžadují zařazení bílkovin s vysokou biologickou hodnotou (vaječný bílek nebo sója), mírné množství tuku (30 %) jako zdroje energie a přiměřené množství ovoce a zeleniny. Kromě toho by pacienti měli být doplňováni vitaminovými komplexy obsahujícími 100 % RDA (doporučené denní dávky) vitaminů a minerálů, zejména kyseliny listové a riboflavinu, protože nedostatek cholinu vede k využití folátu při metylaci homocysteinu na methionin, a tedy k vyčerpání zásob kyseliny listové21 .

Krátké dávky neomycinu, metronidazolu (500 mg/12 hodin po dobu 10 dnů) a laktulózy byly navrženy jako pomocná léčba ke snížení produkce TMA střevní flórou2,22. Účinné byly také iontoměničové pryskyřice, aktivní uhlí (1,5 g/den po dobu 10 dnů) a měď-chlorofylin23 (180 mg/den po dobu 21 dnů). Tato opatření je vhodné používat pravidelně a v době zvýšeného stresu, infekcí nebo během menstruace. Kromě toho je třeba se vyhnout lékům, které mohou interferovat s jaterním metabolismem, a k odstranění TMA z kůže se doporučuje používat mýdla s pH 5,5-6,524. Existují také podpůrné skupiny, jako například Trimethylaminuria Foundation ([email protected]), které poskytují informace pacientům.

Předpokládané strategie do budoucna zahrnují modifikaci mutovaných genů BMF3 a kolonizaci střeva geneticky mutovanými mikroorganismy s lidským BMF3,4 i když bude třeba posoudit poměr nákladů a přínosů těchto terapií.

Prezentací tohoto případu jsme chtěli přispět k poznání této nešťastné metabolické poruchy. Zachování vysokého stupně diagnostického podezření umožní včasné potvrzení a včasné zavedení diety, což je pro tyto pacienty životně důležitá podmínka.

Prezentací tohoto případu jsme chtěli přispět k pochopení této nešťastné metabolické poruchy.