Hvad betyder de?

Download det komplette faktablad om Abnormale cfDNA-resultater.

Hvad er cellefri DNA-screening (cfDNA)?

cfDNA-screening (også kaldet ikke-invasiv prænatal test, NIPT, eller ikke-invasiv prænatal screening, NIPS) er en screeningstest, der anvender bioinformatiske algoritmer og næste generations sekventering af fragmenter af DNA i moderens serum til at bestemme sandsynligheden for visse kromosomforhold i en graviditet. Alle individer har deres eget cellefrie DNA i deres blodstrøm. Under graviditeten kommer cellefrit DNA fra placenta (overvejende trophoblastceller) også ind i moderens blodstrøm og blandes med moderens cellefrie DNA. DNA’et fra trophoblastcellerne afspejler normalt fosterets kromosomale sammensætning.

cfDNA screener rutinemæssigt for trisomi 21, trisomi 18 og trisomi 13. Screening for fosterkøn, aneuploidi af kønskromosomer, andre aneuploidier, triploidier og specifikke mikrodeletionstilstande er også tilgængelig. De tilstande, der indgår i cfDNA-panelet, varierer afhængigt af det udførende laboratorium. cfDNA kan ikke screene for alle kromosom- eller genetiske tilstande.

Hvad betyder et unormalt cfDNA-resultat?

Abnormale resultater indikerer en øget risiko for den angivne tilstand. Et unormalt resultat er dog ikke diagnostisk, og patienterne bør tilbydes bekræftende testning gennem en diagnostisk procedure, f.eks. fostervandsprøve (amniocentese). Et unormalt resultat kan indikere et påvirket foster, men kan også repræsentere et falsk positivt resultat i en uberørt graviditet, begrænset placentamosaikisme, placenta- og føtal mosaikisme, en forsvindende tvilling, en uerkendt moderlig tilstand eller en anden ukendt biologisk forekomst.

Hvad er forskellen mellem et “Positivt” eller “Aneuploidy Detected”-resultat og en “>99%”-risikoscore?

Forskellen i rapporteringen er laboratoriespecifik, men alle betyder dog det samme: der er en øget risiko. Disse resultater repræsenterer fund i cfDNA’et og repræsenterer muligvis ikke fosterets kromosomale sammensætning. En >99% risikoscore betyder ikke, at der er en større end 99% chance for, at graviditeten er påvirket af en tilstand. Et “Positiv” eller “Aneuploidi påvist” betyder ikke, at fosteret definitivt har en kromosomsygdom.

Hvor nøjagtigt er et unormalt resultat?

Disse test reklameres ofte over for patienter og sundhedspersoner som værende >99 % nøjagtige. Det er vigtigt at erkende, at dette er en statistik på befolkningsniveau og gælder for alle kvinder, der screenes. Da de fleste graviditeter er upåvirket, og de fleste resultater er “lav risiko”, er denne test korrekt i 99 % af tilfældene for alle kvinder. Chancen for, at et højrisikoresultat indikerer et påvirket foster, er dog ikke 99 % i de fleste tilfælde. For at bestemme chancen for, at et højrisikoresultat er et sandt positivt resultat, skal man beregne den positive prædiktive værdi.

Hvad er positiv prædiktiv værdi?

Positiv prædiktiv værdi (PPV) er den andel af positive resultater, der er ægte positive. PPV besvarer med andre ord spørgsmålet: “Hvor stor er chancen for, at et unormalt cfDNA-resultat betyder, at fosteret har denne tilstand?” PPV afhænger ikke kun af testens sensitivitet og specificitet, men er også stærkt afhængig af prævalensen af tilstanden. Data fra fem forskellige undersøgelser, der evaluerer PPV af cfDNA-screening, er opsummeret nedenfor.

Som det fremgår af disse undersøgelser, varierer PPV alt efter tilstand, undersøgelsespopulationen og forekomsten af en tilstand i denne population (a priori-risikoen) samt cfDNA-screeningens sensitivitet og specificitet. Mens undersøgelserne understøtter, at cfDNA-screening har en højere PPV end traditionelle screeningstest, er det vigtigt at bemærke, at disse PPV’er ikke kan anvendes universelt på patienter. PPV’en vil være højere for patienter, der har en højere a priori-sandsynlighed baseret på alder eller andre screeningsresultater; PPV’en vil være lavere hos kvinder med en lavere a priori risiko. F.eks. er PPV’en, alt andet lige, højere for kvinder på 40 år end for kvinder på 20 år, fordi den a priori risiko for aneuploidi stiger med moderens alder.

Hvordan forklarer jeg disse resultater til min patient?

Du kan forklare disse resultater på samme måde, som du ville forklare andre screeningstest, idet du tager hensyn til, at cfDNA-screening har færre falsk positive resultater end traditionel screening. Selv om et unormalt resultat i høj grad øger bekymringen, giver det ikke et diagnostisk svar, og det er nødvendigt med yderligere test for at få en bekræftelse. Graden af bekymring afhænger i høj grad af screeningsundersøgelsens sensitivitet og specificitet og prævalensen af lidelsen, som kan påvirkes af den specifikke tilstand, moderens alder, gestationsalder, ultralydsfund og familiehistorie.

For eksempel har en 44-årig, der har en øget føtal nuchal translucency-måling og et unormalt cfDNA-resultat for Downs syndrom, en meget stor chance for at få et sandt positivt resultat (fordi prævalensen og dermed PPV er høj i denne population). Sammenlign dette med en 24-årig med en normal ultralydsundersøgelse og et unormalt cfDNA-resultat for trisomi 13, som har en lavere chance for at få et sandt positivt resultat (fordi prævalensen og dermed PPV er lav i denne population). Ligesom ved traditionel serumscreening af moderen viser ikke alle unormale resultater den samme grad af risiko.

Hvad sker der, hvis der også er unormale ultralydsresultater?

Og selv om unormale ultralydsresultater kan øge mistanken om en bestemt tilstand, er ultralyd ikke diagnostisk og bør bruges som et andet redskab til at vurdere risikoen. Invasiv testning er nødvendig for at bekræfte diagnosen endeligt og bistå med genetisk rådgivning med henblik på vurdering af risikoen for gentagelse, prognose og håndtering.

Hvad er de næste skridt?

Bekræftende testning via CVS eller fostervandsprøve bør tilbydes alle kvinder med et unormalt cfDNA-resultat. Patienter, der vælger at få foretaget CVS til bekræftelse, bør rådgives om begrænsningerne ved denne teknologi, da begrænset placenta-mosaikisme kan forklare det unormale cfDNA og kan påvises ved CVS, især når der bestilles aneuploidy FISH. Trophoblastceller er den primære kilde til cellefrit DNA i moderens blod og er også de celler, der analyseres ved aneuploidy FISH-testning. Begrænset placenta-mosaikisme kan forårsage et unormalt cfDNA-resultat og et unormalt CVS FISH- og/eller karyotyperesultat. Celler, der analyseres ved fostervandsprøve, påvirkes typisk ikke af begrænset placentamosaikisme, da de primært stammer fra fosterhuden og urin- og kønsorganerne.

Hvad sker der, hvis min patient afviser invasiv testning?

Hvis diagnostisk testning afvises, bør håndteringen af graviditeten dikteres af ultralydsresultater og moderens indikationer. Yderligere ultralydsundersøgelser og screening med føtal ekkokardiografi kan overvejes, når cfDNA-resultaterne er unormale. Postnatal evaluering ved fysisk undersøgelse og/eller karyotype er indiceret efter fødslen.

Hvordan kan jeg finde en genetisk rådgiver?

Genetiske rådgivere er sundhedspersonale med specialiseret uddannelse i cfDNA-screening og de psykosociale kompleksiteter omkring genetisk testning og screening. De kan hjælpe dig med at forklare disse resultater for din patient, hjælpe din patient med at forstå den genetiske tilstand og lette en beslutning om yderligere testning. Du kan finde en genetisk rådgiver ved hjælp af linket “Find en genetisk rådgiver” på webstedet nsgc.org. Du kan også finde flere oplysninger om individuelle genetiske tilstande og nationale interesseorganisationer for disse tilstande på www.lettercase.org/prenataltesting/ .

1. Wang JC, Sahoo T, Schonberg S, Kopita KA, Ross L, Patek K, Strom CM. Diskordante ikke-invasive prænatale test- og cytogenetiske resultater: en undersøgelse af 109 på hinanden følgende tilfælde. Genet Med. 2014 Aug 7.
2. Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, Madankumar R, Saffer C, Das AF, Craig JA, Chudova DI, Devers PL, Jones KW, Oliver K, Rava RP, Sehnert AJ; CARE Study Group. DNA-sekventering versus standard prænatal aneuploidiescreening. N Engl J Med. 2014 Feb 27; 370(9):799-808.
3. Choy KW, Kwok KY, Lau ET, et al. Discordant karyotype results among noninvasive prenatal screening positive cases. In: The Shifting Landscape of Genetic Testing: Approaches and Success Stories, Platform Session, Abstract #19, American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting, Boston, MA, USA, 2013.
4. Meck JM, Dugan EK, Aviram A, et al. Non-invasive prenatal screening: a cytogenetic perspective. In: Oral Platform Presentations: Cytogenetics, Abstract #17, American College of Medical Genetics and Genomics 2014 Annual Meeting, Nashville, Tennessee, USA, 2014.
5. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med. 2015 Apr 23; 372(17):1589-97.

Fact Sheet for Medical Professionals. Et produkt af National Society of Genetic Counselors (NSGC) Prenatal Special Interest Group, juni 2015. Godkendt af American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 10. juni 2015, og skal opfattes som ACOG’s kliniske vejledning.