Vores kroppe og alle levende organismers kroppe fungerer som batterier: vi får energi fra mad, lys eller andre kilder og lagrer den. Når der er behov for det, omdanner vi energien til adenosin-trifosfat-molekyler (ATP), de primære energibærere, som derefter genbruges omkring 500 gange om dagen, ligesom genopladelige batterier. Vi skylder denne opdagelse den britiske videnskabsmand og senere nobelprismodtager Peter Mitchell, som formulerede den kemosmotiske teori i begyndelsen af 1960’erne. På det tidspunkt afviste mange videnskabsmænd Mitchells teori. I dag er det imidlertid alment accepteret, at ATP-molekyler overfører biologisk energi til mitokondrierne, cellernes “kraftværker”. Disse små cytoplasmatiske organeller udfører metaboliske processer, som opretholder cellernes og vævenes sundhed. Siden Mitchells opdagelse har mange videnskabsmænd undersøgt de processer, der holder livet i gang. Der er dog stadig mange spørgsmål tilbage. Hvilken rolle spiller mitokondrierne f.eks. helt præcist i fedtvævets stofskifte, og bidrager fedtceller til udviklingen af stofskiftesygdomme som f.eks. adipositas og diabetes?
Fedtvæv: et organ med mange funktioner
At fungere som en energibank, lagre og frigive energi er blot én af de meget dynamiske fedtvævets roller. Adipocytter, modne fedtceller, producerer og udskiller også hormoner, som påvirker energiindtaget. Desuden kan nogle adipocytter omdanne kemisk energi til varme. Adipocytter er ikke de eneste bestanddele af fedtvævet, som også består af bindevæv og andre celler såsom præadipocytter, makrofager, fibroblaster, endothelceller og stamceller. Disse celler arbejder sammen for at opretholde adipocytternes integritet og hormonbalancen.
Differente typer af fedtvæv udfører forskellige funktioner. Hos mennesker findes der tre typer af fedtdepoter, som hovedsageligt findes under huden og inde i maven: hvidt, brunt og beige eller brite fedtvæv. Hvide adipocytter er ret store kugleformede celler med få mitokondrier og en enkelt lipiddråbe. De lagrer overskydende kalorier i form af triglycerider, som kan bruges i tilfælde af energimangel. Det hvide adipocytvæv har også endokrine funktioner og frigiver hormoner som leptin, adiponectin, fedtsyrer og TNF-α, der regulerer næringsstofhomøostase, fødeindtagelse, inflammation, kardiovaskulær aktivitet og vævsregeneration (Medina-Gómez, 2016). Den vigtigste rolle for brune adipocytter er at opbygge et naturligt forsvar mod hypotermi ved at forbrænde fedtsyrer for at opretholde kropstemperaturen. Indtil det sidste årti troede forskerne, at brunt fedtvæv kun var aktivt hos spædbørn og småbørn, og at det senere blev omdannet til hvidt adipocytvæv med alderen. PET-scanninger har imidlertid identificeret biologisk aktive brune adipocytter forskellige steder under huden i den supraklavikulære region og omkring blodkar og faste organer hos voksne (Sacks og Symonds, 2013). Brune adipocytter er mindre end hvide adipocytter, indeholder mange mitokondrier og flere små lipiddråber. Forskere er ved at undersøge, hvordan beige/brune adipocytter udvikler sig, og hvordan de interagerer med andre fedtceller. I hvilefasen ligner de hvide adipocytter, men ved kulde-stimulering får de en fænotype, der ligner brune adipocytter sammen med sådanne cellers termogene kapacitet (Sidossis og Kajimura, 2015).
Selv om de har specifikke karakteristika, supplerer de forskellige typer fedtvæv hinanden i deres funktioner. De arbejder sammen i et fint afstemt samarbejde for at opretholde den metaboliske balance. Men hvad sker der, når denne balance bliver ustabil? Nylige undersøgelser har vist, at når det brune fedtvævs beskyttende funktion mod stofskiftesygdomme forstyrres, kan sygdomme som type 2-diabetes mellitus og adipositas opstå. Desuden øger et overskud af hvidt fedtvæv risikofaktoren for hjertesygdomme og hjertesvigt.
Søger at identificere forbindelsen mellem adipositas og insulinresistens
“Adipositasvæv indeholder mange molekyler, der er involveret i processer, der er nødvendige for at opretholde den metaboliske balance. Det er derfor, at det spiller en afgørende rolle i forbindelse med udbruddet af metaboliske sygdomme”, forklarer Melissa Olekson, specialist i videnskabelig support hos PromoCell. I dag udgør fedme en global sundhedsepidemi. Den er forbundet med sygdomme med høj dødelighed som f.eks. type 2-diabetes mellitus og hjerte-kar-sygdomme. Hvert år bliver fedme mere og mere udbredt. Nylige undersøgelser tyder på, at 18 % af mændene og 21 % af kvinderne på verdensplan vil blive klassificeret som overvægtige i 2025, og at mere end 300 millioner mennesker lider af fedme-associeret type 2-diabetes (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). På baggrund af denne alarmerende prognose bestræber forskerne sig på bedre at karakterisere de molekylære mekanismer, der forbinder fedtvæv med stofskiftesygdomme. Fedme opstår, når energiindtaget overstiger energiforbruget, og afhænger også af samspillet mellem mange faktorer, herunder genetik, epigenetik, miljø og livsstil (Schwartz et al., 2017). Dette forklarer, hvorfor forskerne, i modsætning til de fleste endokrine sygdomme, stadig kæmper for at forstå de underliggende sygdomsmekanismer. På trods af årtiers forskning og betydelige investeringer mangler der stadig effektive behandlinger.
Ved “sund” vægtøgning udvider det hvide fedtvæv sig ved at ændre størrelsen af modne adipocytter og ved at rekruttere og differentiere pluripotente mesenkymale stamceller. Ved “usund” fedme er det hvide fedtvæv dysfunktionelt og kan ikke ekspandere ordentligt for at lagre den overskydende energi. Fedt aflejres derefter i væv i leveren, musklerne, hjertet og andre viscerale organer, hvilket fører til lokal inflammation. Denne såkaldte “lipotoksicitet” kan derefter fremkalde insulinresistens og øge risikoen for type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme (Longo et al., 2019).
Når fedtvæv ekspanderer hurtigt, kan det forårsage celledød, hypoxi og mekanisk stress. Disse signaler fremmer makrofaginfiltrering, der fører til et inflammatorisk respons. Ved analyse af fedtvævet hos overvægtige patienter fandt forskerne faktisk, at op til 40 % af cellerne er makrofager (Weisberg et al., 2003). Kronisk lav grad af inflammation forringer fedtvævets funktion, hvilket hæmmer adipogenese og reducerer insulinfølsomheden. Aktiveringen af immunsystemet i de organer, der er involveret i energihomeostase, skaber forbindelsen mellem fedme og insulinresistens.
En afgørende komponent i præadipocytmedier
Ciglitazon er et syntetisk middel, der tilhører thiazolidinedion-klassen af antidiabetiske midler. Det er en væsentlig bestanddel i PromoCell Preadipocyte Differentiation Medium og er nødvendigt for differentieringen af præadipocytter til modne adipocytter. Ciglitazon binder den peroxisome proliferator-aktiverede receptor (PPAR)-gamma og aktiverer transkriptionsfaktoren PPAR-gamma. Denne faktor er involveret i reguleringen af adipogenese og lipidlagring og påvirker lipidmetabolisme og termogenese (Ma et al., 2018).
Tiltagende beviser tyder på, at mitokondrier har indflydelse på udbrud og progression af fedme og relaterede patologier. Skader på den mitokondrielle respiratoriske kæde kompromitterer adipocytdifferentiering (Cedikova et al., 2016). På baggrund af denne viden fortsætter forskerne med at søge en dybere forståelse af de molekylære mekanismer, der er ansvarlige for dysfunktion i fedtvævet. Dette vil sætte dem i stand til at udvikle målrettede behandlinger, så patienterne ikke længere lider under de negative metaboliske konsekvenser af fedme.
Brune og beige adipocytter: potentielle mål for terapi
Sammen med interventioner, der er rettet mod at forbedre fedtvævets sundhed, viser brunt fedtvæv og beige adipocytter sig lovende som terapeutiske mål for adipositas. Faktisk er brunt fedtvæv centralt for energi homeostase og glukose homeostase. Beige adipocytter befinder sig blandt hvide adipocytter og kan aktiveres som reaktion på eksterne stimuli som f.eks. kolde temperaturer, motion og ernæring. Under denne “brunfarvningsproces” får de beige adipocytter karakteristika af brunt fedtvæv og forbruger energi ved varmeproduktion. Alternativt kan disse stimuli også fremkalde transdifferentiering af hvide adipocytter til modne brune adipocytter. Hormoner, herunder prostaglandiner, natriuretisk peptid, BMP eller VEGF, regulerer brune og beige adipocytter. Disse faktorer kan øge energiforbruget og forbedre glukosehomeostasen og insulinfølsomheden. Nye data understøtter oprettelsen af en “metabolisk sink” for glukose og triglycerider, hvilket ville behandle fedme ved at fremme udviklingen af beige adipocytter (Sidossis og Kajimura, 2015). En alternativ terapeutisk tilgang kunne baseres på blokering af regulatorer såsom TGF-β, som hæmmer funktionen af brune og beige adipocytter hos overvægtige patienter. I nogle undersøgelser beskytter TGF-β-neutraliserende antistoffer dyr mod fedme og insulinresistens (Yadav et al., 2011).
Preadipocytter: kig ind i udviklingen af metaboliske sygdomme
For at karakterisere molekylære veje for metaboliske sygdomme og identificere nye behandlingsmetoder er der behov for relevante in vitro-modeller. “Prædipocytter udgør en meget nyttig cellemodel. De giver ikke kun indsigt i vigtige menneskelige signalveje, men tilbyder også en platform til at teste mulige behandlinger in vitro”, forklarer Olekson. Forskere kan bruge præadipocytter til at undersøge fysiologiske og patologiske mekanismer, der styrer funktionen og differentieringen af fedtvævet. “De teknikker, der anvendes i disse undersøgelser, omfatter ændring af genekspression og analyse af cellemarkører”, siger Olekson. “Præadipocytter kan også bruges som en cellemodel til diabetesundersøgelser eller til at observere adipogen differentiering af mesenkymale stamceller.” Forskere kan f.eks. sammenligne præadipocytter fra diabetespatienter med præadipocytter fra raske donorer for at påvise forskelle i intracellulære processer, genekspression og cytokinfrigivelse.
Gennem at undersøge interaktioner mellem raske og immune celler får forskerne indsigt i de kroniske inflammatoriske processer, der ligger til grund for adipositas-associeret type 2-diabetes. I en nyere undersøgelse samkultiverede Kongsuphol og kolleger fedtvæv med immunceller i en mikrofluidisk baseret in vitro-model. Da dette giver mulighed for måling af cytokiner og giver data om inflammatoriske reaktioner og insulinfølsomhed, kunne denne model anvendes til screening af diabetesmedicin.
Som disse forskere bestræber forskere over hele verden sig på at forstå kompleksiteten af vores “genopladelige batterier”. I deres søgen efter nye metoder til at bekæmpe fedme søger de indsigt i fedtvævets ekstreme plasticitet.