De havde det fint i går, nu er de ved at drukne!

“Flash”- (akut) lungeødem er en almindelig kritisk tilstand på skadestuen, og den kan have flere udløsende faktorer og ætiologier. Efter at have evalueret for akut myokardieinfarkt, takydysrytmier og klappatologier baseret på fysisk undersøgelse og EKG, afhænger behandlingen af disse patienter af ikke-invasiv ventilation med positivt tryk, akut preload/afterload-reduktion og andre hjælpemidler såsom IV ACE-hæmmere og furosemid. Akut lungeødem i forbindelse med diastolisk hjertesvigt kan være en hurtigt reversibel tilstand og kræver typisk ikke definitiv luftvejshåndtering på grund af den hurtige forbedring, der ses ved aggressiv behandling. Når du har læst dette indlæg, har du forhåbentlig fået en bedre forståelse af akut kardiogent lungeødem med bevaret ejektionsfraktur og er mere fortrolig med forskellige diagnostiske og behandlingsmæssige modaliteter hos disse patienter. Så er vi i gang…

Først, sagen:

En 53-årig kvinde med ukendt historie (begrænset af hendes tilstand) blev bragt ind af EMS som en “STEMI-anmeldelse” med AMS og dyspnø. I første omgang i felten udviste patienten agonal vejrtrækning, knitren diffust, bilateralt LE-ødem og ST-elevationer i aVR og diffuse ST-depressioner. Patienten blev intuberet i felten med etomidat og bragt til DIN akutmodtagelse.

Hvad er dine første skridt?

1. ET-tube bekræftet ved laryngoskopi og/eller bølgeformskapnografi
2. Takypnø, diffuse knitren, bilaterale åndedrætslyde
3. Takykardi + nedsatte perifere pulser
4. Arousable, målbevidste bevægelser

IV: Nitroglycerin 400 mcg bolus x 2, propofol til sedation.

O2: Lungebeskyttende mekanisk ventilation: TV 400 RR 16 PEEP 12 O2: 70%

Monitor: HR 124, RR 24, BP 159/87, O2 Sat 89% (initialt på BVM)

På skadestuen er den resterende del af undersøgelsen uændret.

ECG viste sinustakykardi med PAC’er, minimal ST-elevation aVR og diffuse ST-depressioner (formodet på grund af hypoxæmi); LV-forstørrelse.

En ultralydsscanning på sengeafsnittet viste diffuse B-linjer i alle lungefelter og en normal ejektionsfraktion. CXR viste bilateral kongestion uden konsolidering eller effusioner.

Der blev indhentet yderligere anamnese fra familien: Patienten har en historie med HTN, DM, astma og et “forstørret hjerte”. Hun følger ikke sit medicinregiment. I dag var hun i bilen, i sin sædvanlige sundhedstilstand, og blev pludselig forpustet og blev derefter forandret. Dagen før klagede hun over nogle lette brystsmerter og “gassmerter” i øvre del af maven.

——————–

Diagnose

Lad os starte fra begyndelsen og derefter indsnævre diskussionen til vores fokus. Denne patient havde lungeødem, som generelt inddeles i kardiogene versus ikke-kardiogene; de respektive ætiologier og behandlinger varierer meget. Vi diskuterede ikke-kardiogene lungeødem for et par uger siden, som for det meste involverer lungebeskyttende ventilationsstrategier og nogle adjuvante terapier (se her). Lad os nu diskutere diagnosen kardiogent lungeødem, som er afhængig af anamnese, undersøgelse og nogle få diagnostiske modaliteter, herunder ultralydsundersøgelse, BNP-målinger og røntgenbillede af brystet (CXR).

Ultralydsundersøgelse

Flere metaanalyser har vist nytten af bedside ultralydsundersøgelse til diagnosticering af kardiogent lungeødem. Det er blevet almindeligt kendt i dagens EM-verden, at B-linjer på ultralyd, især i apicerne, er meget prædiktive for lungeødem; når de kombineres med et bedside ekkokardiogram, der viser en nedsat ejektionsfraktion (EF), kan dette i høj grad tyde på en kardiel ætiologi af lungeødemet (sensitivitet 94 %, specificitet 92 %,, +LR 7,4 for B-linjer og 4,1 for nedsat EF,). En meget interessant undersøgelse af patienter med APE i forbindelse med hypertension (debut <6 timer, SBP >160, CXR-fund af lungeødem) viste imidlertid, at halvdelen af patienterne med akut lungeødem (APE) havde en normal EF, og endnu vigtigere, at denne normale EF var uændret mellem et ekkokardiogram, der blev foretaget INDEN deres akutte episode og efter dens ophør. Dette tyder på, at op til 50 % af patienter med akut lungeødem vil have isoleret diastolisk dysfunktion, hvilket måske gør det vanskeligere at stille diagnosen kardiogent lungeødem. I forsøget på at skelne kardiogent APE fra ARDS i denne situation fandt man i en fremragende undersøgelse disse lungefund, der KUN er til stede i ARDS: Spared areas, fraværende lungeglidning og konsolideringer, med pleuralinjeafvigelser, der er til stede hos 100 % af ARDS-patienterne, men kun 25 % af APE-patienterne.

Interjektion – Hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF)

Denne undergruppe af patienter med APE har en bevaret ejektionsfraktion, også kendt som HFpEF. Selv om dette kan være en del af APE-patienterne, var ejektionsfraktionen målt under og efter opløsning af APE-episoden ens, selv hos patienter med nedsat EF, hvilket tyder på, at diastolisk dysfunktion kan spille en stor rolle i APE, selv i forbindelse med nedsat EF. Dette understøttes yderligere i en artikel af Zile et al, som viste, at forhøjede diastoliske pulmonalarterietryk var en væsentlig faktor i akutte eksacerbationer uanset baseline-EF.

Beta-Natriuretisk Peptid

Nyere data om BNP har vist, at det kun er nyttigt som en “rule-in” ved meget høje niveauer og mere nyttigt som en rule-out test for akut dekompenseret hjertesvigt, når det er lavt. I den store metaanalyse af Martindale et al. var den negative LR af et BNP<100 på 0,11 og +LR af et BNP>1000 på 7,2.3 Den negative LR af et NT-proBNP<300 var 0,09 og +LR af NT-proBNP>1550 var kun 3,1. Disse data kan imidlertid blive mere komplicerede, når det lungeødem og den hjertedysfunktion, der er forbundet med APE, sker hurtigt, hvilket formodentlig er det, der sker i eksacerbationer af HFpEF. Dette ville resultere i mindre dilatation af ventrikelvæggen, i det mindste i begyndelsen, og derfor føre til lavere BNP/NT-proBNP-niveauer. Dette antydes af en undersøgelse, som rapporterede, at BNP var mere forhøjet hos patienter med HFrEF end hos patienter med HFpEF (gennemsnit 1320 vs. 535).6

Radiografi af brystkassen:

Røntgenbilleder af brystkassen har dårlige testkarakteristika for APE. Mens det sædvanlige mønster for kardiogene lungeødem er bilateral vaskulær kongestion, findes der en undergruppe af kardiogene lungeødem, som kan præsentere unilateralt ødem (~2 %). I en undersøgelse af disse patienter var ødemet næsten udelukkende højresidigt, og ætiologien var i alle tilfælde alvorlig mitralinsufficiens. Disse patienter havde en signifikant øget dødelighed (39 % sammenlignet med 8 % for bilateralt ødem), hvilket sandsynligvis skyldes, at diagnosen blev forsinket.

———————–

Hypertensivt akut kardiogent lungeødem

En kort sidebemærkning i patofysiologien

Nu har vi indsnævret diskussionen til kardiogent fra ikke-kardiogent lungeødem, og mere specifikt til kardiogene ødemer forårsaget af en hypertensiv krise (og ikke iskæmi/valvulær insufficiens/dysrytmi/nyrearterie stenose). Der er tale om en pludselig stigning i det venstresidige tryk, der fører til øget pulmonalkapillært tryk. Dette medfører følgelig filtrering af proteinfattig væske gennem det pulmonale endothel til det pulmonale interstitium og de alveolære rum, hvilket fører til nedsat diffusionskapacitet, hypoxi og åndenød. Kompenserende øget sympaticustonus og aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet forårsager takykardi, øget SVR og væskeretention, hvilket fører til forværring af lungeødemet på grund af nedsat diastolisk fyldningstid og øget efterlast.

Et koncept kendt som ventrikulær-vaskulær kobling er fint opsummeret i en artikel af Viau et al. I det væsentlige forårsager kronisk HTN vaskulær stivhed såvel som ventrikulær stivhed (i HFpEF) og i sidste ende ventrikeldilatation (i HFrEF). Under en akut stigning i det systoliske blodtryk ville en stigning i afterload (vaskulær) normalt medføre en koblet stigning i slagvolumen (ventrikulær). Ved HFpEF er dette ventrikulære svar imidlertid utilstrækkeligt på grund af en reduktion i præbelastningen (som bekendt er hjertet en forsyningsdrevet pumpe, men når det er stift som ved hjertesvigt, kan al forsyning i verden ikke fylde det stivnede LV for at øge slagvolumenet). Dette afkobler den ventrikulær-vaskulære matchning, hvilket fører til en markant stigning i det end-systoliske tryk. Det øgede end-systoliske tryk øges yderligere af, at de stive store arterielle kar hurtigere overfører modtryk fra de mindre arterioler under systolen (de mindre arterioler står for størstedelen af den dynamiske indsnævring i akutte hypertensive episoder). Disse tryk overføres derefter til lungekarsystemet, hvilket fører til lungeødem. (Figur 1 fra Viau et al., 2015)

——————–

Opløsning af sagen:

Patienten blev behandlet med IV nitroglycerin (400mcg bolus x2 efterfulgt af en infusion på 200mcg/min) med en betydelig forbedring af hendes iltning og mentale status. Laboratorier viste et meget let forhøjet BNP (133), et negativt troponin (0,05), leukocytose (15,2), hyperglykæmi (300) og et ABG med respiratorisk acidose (pH 7,28). Patienten blev i første omgang startet på propofol, men blev derefter ændret til en fentanylinfusion (husk, analgesi først til intuberet patient). IV enalaprilat 1,25 mg og IV furosemid 120 mg blev administreret. Patienten blev mere vågen og var i stand til at følge kommandoer og hoste tilstrækkeligt, så det blev besluttet at ekstubere. Vitalparametrene var gode i 60-90 minutter. Patienten blev ekstuberet med succes til BiPAP (12/6 ved 50 %) og blev indlagt på hjerteafdelingen. Som indlagt fik patienten et officielt ekko, som viste grad 1 diastolisk dysfunktion og bevaret EF på 65 %.

——————–

Behandling

Positiv trykventilation

Et Cochrane review fra 2013 (n=32 studier) konkluderede, at ikke-invasiv positiv trykventilation (CPAP eller BiPAP) kan reducere dødeligheden signifikant (RR 0.66), behovet for endotracheal intubationsrate (RR 0,52) og antallet af dage på intensivafdelingen (0,89 dage) uden at øge risikoen for MI under eller efter behandlingen. Det er klart, at denne behandling er en gavnlig og er blevet et af de første værktøjer, vi griber til ved behandling af en lang række patologier i forbindelse med akut dyspnø. Den kan også være en fremragende indledende behandling af den udifferentierede dyspnøiske patient, da den indebærer minimal risiko. Og i tilfælde af, at intubation kan være nødvendig, kan ikke-invasiv ventilation også give en fremragende præ-oxygenering.”

Furosemid & Nitrater

Mange argumenter er blevet fremført for og imod brugen af IV furosemid i en akut eksacerbation. Det vigtigste argument FOR brugen af diuretika er data, der viser vægtøgning hos størstedelen af dekompenserede hjertesvigtspatienter (oftest i løbet af den foregående uge) – dette tyder på, at der er tale om en mere kronisk dekompensation. Argumenterne imod brugen er hovedsagelig fysiologiske, herunder en gammel undersøgelse af IV furosemid (1985) hos hjerteinsufficienspatienter, som viste, at IV furosemid inden for 20 minutter efter indgift forårsagede nedsat slagvolumen og øget hjertefrekvens, systemisk vaskulær modstand og neurohormoner som noradrenalin, renin og vasopressin. Der er imidlertid forslag om, at når afterload- og preload-reduktionen reduceres før IV furosemidbehandling, kan disse skadelige virkninger undgås.

Klinisk set er der kun få gode undersøgelser. I et randomiseret placebokontrolleret forsøg med IV furosemid ved hypertensiv APE havde patienterne ingen forskel i deres oplevede dyspnø efter 1 time (selv om dette vel at mærke er et mindre relevant resultat at undersøge). En anden præhospital undersøgelse sammenlignede forskellige kombinationer af furosemid, nitrater og morfin og viste, at nitrater med furosemid havde en tendens til bedre resultater, men 25 % af deres 57 patienter havde ikke kardiogent lungeødem, hvilket i høj grad ugyldiggør deres undersøgelse. Et ældre RCT med højdosis isosorbiddinitrat (3mg IV bolus x 5) efter furosemidadministration viste lavere intubationsrater (13% vs 40%) sammenlignet med at give yderligere furosemid og lavere dosis isosorbiddinitrat (1mg/hr IV), hvilket tyder på, at nitrater måske er en vigtigere behandling end diuretika.

Behandling med nitrater har et solidt fysiologisk grundlag. De reducerer både preload (vel vidende, at forhøjede diastoliske tryk bidrager til APE) og afterload samt hæmmer det neuroendokrine respons. Et Cochrane review fra 2013 af nitrater ved akutte hjertesvigtssyndromer viste ingen signifikant forskel mellem nitrater og andre alternative interventioner med hensyn til hæmodynamiske parametre og kun en tendens til færre bivirkninger efter 3 timer med nitrater sammenlignet med placebo. Gennemgangen fremhævede en mangel på evidens af høj kvalitet, og disse resultater var kun i vid udstrækning baseret på ét studie.

Der har været en del diskussion om højdosis nitroglycerinadministration til disse patienter. Et ikke-kontrolleret forsøg i 2007 med 2 mg bolusser af IV-nitroglycerin hvert 3. minut op til 10 gange viste, at denne behandling var relativt sikker; hypotension udviklede sig kun hos 3,5 % af patienterne. Sammenlignet med historiske kontroller (igen ikke et ideelt undersøgelsesdesign) var højdosis nitroglycerin forbundet med mindre behov for intubation (13 % vs. 26 %) og mindre indlæggelse på intensivafdelingen (38 % vs. 80 %). Denne undersøgelse anvendte imidlertid også sparsomt CPAP eller NIPPV (7-20 %), hvilket viser forskellen i sædvanlig behandling på tidspunktet for forsøget.

ACE-hæmmere

Brug af IV angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere er blevet foreslået som en supplerende behandling i betragtning af deres virkninger med hensyn til at reducere efterbelastning og nedregulere den neurohormonelle aktivering (renin-angiotensin-aldosteron-systemet). I et prospektivt RCT blev captopril sammenlignet med placebo efter behandling med IV furosemid, nitrater og morfin. Patienter, der fik captopril sublingualt, havde en signifikant større forbedring af deres symptomer efter 30 minutter (43 % forbedring mod 25 %) og en ikke-signifikant reduktion i behovet for mekanisk ventilation (9 % mod 20 %). Denne undersøgelse var dog begrænset af manglen på en valideret resultatmåling (forbedringen blev målt ved hjælp af en ikke-valideret score). Sublingual captoprilbrug har været forbundet med færre indlæggelser på intensivafdelingen (OR 0,29) og intubation (0,16). Fysiologisk set er der data, der tyder på, at nitrater og captopril i kombination har gavnlige, synergistiske hæmodynamiske virkninger. I en undersøgelse, hvor de to behandlinger blev kombineret, var der en større reduktion i den systemiske og pulmonale vaskulære modstand samt en større stigning i slagvolumen.

Morfin: Nej, nej!

Resultater fra det store ADHERE-register tyder på, at det at give morfin ved akut, dekompenseret hjertesvigt var en uafhængig prædiktor for øget hospitalsdødelighed med et odds ratio på 4,8. Nyere undersøgelser tyder på en stærk sammenhæng mellem øget dødelighed og morbiditet (f.eks. indlæggelser på intensivafdelinger eller intubationsrater), selv om kausaliteten er vanskelig at fastslå på grund af forskningsmetodologier. Den nuværende evidens understøtter ikke rutinemæssig brug af morfin i behandlingen af APE.

——————–

Summary:

1. Kardiogen APE kan differentieres fra ikke-kardiogen APE ved hjælp af en kombination af anamnese, fysisk undersøgelse, ultralydsundersøgelse, BNP
2. Bedside ultralydsundersøgelse er den mest præcise, lettilgængelige test for lungeødem.
3. HFpEF er ansvarlig for en stor del af kardiogen APE.
4. Selv når der ikke er tale om volumenoverbelastning, spiller forhøjet diastolisk tryk og sympatisk aktivering en stor rolle i APE.
5. Behandling med ikke-invasiv ventilation kan forbedre mortaliteten og er en glimrende idé i betragtning af dens sikkerhed og brede behandling af mange patologier hos den dyspneiske patient.
6. IV nitrater (selv høje doser på op til 2 mg) og IV ACE-hæmmere understøttes generelt af den nuværende evidens som værende både sikre og effektive, selv om der mangler evidens af høj kvalitet.
7. IV furosemid, hvis det gives til den væskeoverbelastede patient, bør gives EFTER behandling med nitrater og ACE-hæmmere for at undgå utilsigtet øget vaskulær tonus.
8. Undgå brugen af morfin hos disse patienter.

——————–

Al Deeb M, Barbic S, Featherstone R, Dankoff J, Barbic D. Point-of-care ultrasonography for the diagnosis of acute cardiogenic pulmonary edema in patients presenting with acute dyspnea: a systematic review and meta-analysis. Acad Emerg Med. 2014 Aug;21(8):843-52.

Gottlieb M, Bailitz J. What Is the Clinical Utility of Bedside Ultrasonography in the Diagnosis of Acute Cardiogenic Pulmonary Edema in the Undifferentiated Dyspneic Patient? Ann Emerg Med. 2015 Sep;66(3):283-4.

Martindale JL, Wakai A, Collins SP, Levy PD, Diercks D, Hiestand BC, Fermann GJ, deSouza I, Sinert R. Diagnosing Acute Heart Failure in the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-analysis. Acad Emerg Med. 2016 Mar;23(3):223-42.

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. Patogenese af akut lungeødem i forbindelse med hypertension. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):17-22.

Copetti R, Soldati G, Copetti P. Chest sonography: a useful tool to differentiate acute cardiogenic pulmonary edema from acute respiratory distress syndrome. Cardiovasc Ultrasound. 2008 Apr 29;6:16.

Dal-Bianco JP, Jaffe AS, Bell MR, Oh JK. Hjertefunktion og hjernetype natriuretisk peptid i første gangs flash-lungeødem. Mayo Clin Proc. 2008 Mar;83(3):289-96.

Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr., Abraham WT, Smart FW, Stevenson LW, Kueffer FJ, Bourge RC. Overgang fra kronisk kompenseret til akut dekompenseret hjertesvigt: patofysiologisk indsigt opnået ved kontinuerlig overvågning af intracardialt tryk. Circulation. 2008 Sep 30;118(14):1433-41.

Attias D, Mansencal N, Auvert B, Vieillard-Baron A, Delos A, Lacombe P, N’Guetta R, Jardin F, Dubourg O. Prævalens, karakteristika og resultater hos patienter med kardiogent unilateralt lungeødem. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1109-15.

Viau DM, Sala-Mercado JA, Spranger MD, O’Leary DS, Levy PD. Patofysiologien ved hypertensivt akut hjertesvigt. Heart. 2015 Dec;101(23):1861-7.

Johnson JM. Håndtering af akut kardiogent lungeødem: en litteraturgennemgang. Adv Emerg Nurs J. 2009 Jan-Mar;31(1):36-43.

Vital FM, Ladeira MT, Atallah AN. Ikke-invasiv positiv trykventilation (CPAP eller bilevel NPPV) ved kardiogent lungeødem. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD005351.

Besnier E, Guernon K, Bubenheim M, Gouin P, Carpentier D, Béduneau G, Grangé S, Declercq PL, Marchalot A, Tamion F, Girault C. Pre-oxygenation with high-flow nasal cannula oxygen therapy and non-invasive ventilation for intubation in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2016 Aug;42(8):1291-2.

Baillard C, Fosse JP, Sebbane M, Chanques G, Vincent F, Courouble P, Cohen Y, Eledjam JJ, Adnet F, Jaber S. Noninvasive ventilation forbedrer præoxygenering før intubation af hypoxiske patienter. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):171-7.

Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, Gill TM, Krumholz HM. Mønstre af vægtændringer forud for indlæggelse for hjertesvigt. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1549-54.

Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Akut vasokonstriktorrespons på intravenøst furosemid hos patienter med kronisk kongestiv hjertesvigt. Aktivering af den neurohumorale akse. Ann Intern Med. 1985 Jul;103(1):1-6.

Kraus PA, Lipman J, Becker PJ. Akut preload-effekter af furosemid. Chest. 1990 Jul;98(1):124-8.

Holzer-Richling N, Holzer M, Herkner H, Riedmüller E, Havel C, Kaff A, Malzer

R, Schreiber W. Randomiseret placebokontrolleret forsøg med furosemid på den subjektive opfattelse af dyspnø hos patienter med lungeødem på grund af hypertensiv krise. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):627-34.

Hoffman JR, Reynolds S. Comparison of nitroglycerin, morphine and furosemide in treatment of presumped pre-hospital pulmonary edema. Chest. 1987 Oct;92(4):586-93.

Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, Faigenberg Z, Miller R, Simovitz A, Shaham O, Marghitay D, Koren M, Blatt A, Moshkovitz Y, Zaidenstein R, Golik A. Randomiseret forsøg med højdosis isosorbiddinitrat plus lavdosis furosemid versus højdosis furosemid plus lavdosis isosorbiddinitrat ved alvorligt lungeødem. Lancet. 1998 Feb 7;351(9100):389-93.

Wakai A, McCabe A, Kidney R, Brooks SC, Seupaul RA, Diercks DB, Salter N, Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 6;(8):CD005151.

Levy P, Compton S, Welch R, Delgado G, Jennett A, Penugonda N, Dunne R, Zalenski R. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis. Ann Emerg Med. 2007 Aug;50(2):144-52.

Hamilton RJ, Carter WA, Gallagher EJ. Hurtig forbedring af akut lungeødem med sublingualt captopril. Acad Emerg Med. 1996 Mar;3(3):205-12.

Sacchetti A, Ramoska E, Moakes ME, McDermott P, Moyer V. Effect of ED management on ICU use in acute pulmonary edema. Am J Emerg Med. 1999 Oct;17(6):571-4.

Halon DA, Rosenfeld T, Hardoff R, Lewis BS. . Cardiology. 1994;84 Suppl 1:43-51. Italiensk.

Ellingsrud C, Agewall S. Morfin i behandlingen af akut lungeødem – hvorfor? Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:870-3.

Sosnowski MA. Review artikel: manglende effekt af opiater i behandlingen af akut kardiogent lungeødem. Emerg Med Australas. 2008 Oct;20(5):384-90.