13.25.1 Introduktion

Aldehyder er forbindelser med en terminal carbonyl (HC¼O)-enhed og er enten umættede, dvs. indeholder en eller flere kulstof-kulstof-dobbeltbindinger, eller mættede. Denne strukturelle forskel har stor betydning for den kemiske reaktivitet, da umættede aldehyder er to til tre størrelsesordener mere reaktive end mættede aldehyder med samme kulstoflængde. Ikke desto mindre er aldehyder generelt allestedsnærværende komponenter i miljøet, og deres øgede forekomst er forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme hos mennesker. Overflod af aldehyder i miljøet er imidlertid ikke altid en skæbne, da mange velkendte fødevarer indeholder en række ikke-toksiske aldehyder, der ud over at give smag til fødevarer (f.eks. anisaldehyd, benzaldehyd, cinnamaldehyd, citralaldehyd) og drikkevarer (f.eks. anisaldehyd) næsten med sikkerhed kan stimulere gavnlige systemiske virkninger hos mennesker, f.eks. den antiinflammatoriske virkning af cinnamaldehyd. Disse naturligt afledte aldehyder er dog til en vis grad i “konkurrence” med aldehyder, der dannes i fødevarer under tilberedning/opvarmningsprocessen, og hvoraf nogle ud over deres lugt- og smagsforstærkende egenskaber (f.eks. acrolein og formaldehyd) meget vel kan være skadelige for forbrugerens sundhed. På samme måde vrimler indåndingsluften med aldehyder, der dannes ved organisk forbrænding – f.eks. flyudstødning, biludstødning, cigaretrøg, skovbrandsrøg, kraftværksemissioner osv. – hvilket resulterer i en kvantitativ forøgelse af niveauet af mættede og umættede aldehyder i luften, herunder acrolein, a-ethylacrolein, formaldehyd, crotonaldehyd og mange andre. Nogle af disse aldehyder er vanskelige at måle nøjagtigt og kan ændre deres kemiske struktur over tid på grund af kemiske interaktioner i luften (f.eks, ozon) og gennem komplekse fotoafhængige processer og således også resultere i nye potentielt farlige forbindelser.

Selv om miljøaldehyder indåndes af alle medlemmer af befolkningen, kan en kortere liste af aldehyder gennem deres direkte anvendelse i industrielle processer føre til potentielt farlige erhvervsmæssige eksponeringer i forbindelse med generering/anvendelse af disse aldehyder i disse industrier, f.eks. i balsamering og parfumeripraksis (f.eks. formaldehyd). For at forværre denne evigt tilstedeværende “miljømæssige aldehydbelastning” sker industriel erhvervsmæssig eksponering med forbindelser, der efterfølgende metaboliseres i kroppen til reaktive aldehyder, som er involveret i organernes downstream-toksicitet i forhold til den oprindelige forbindelse. Dette scenario har ført til mere end ét illustrativt eksempel på de potentielt skadelige virkninger af aldehydeksponering. F.eks. udvikler fabriksarbejdere i plastindustrien, der har været udsat for vinylchlorid i flere årtier, hepatisk hæmangiosarkom, en sjælden endotelcelletumor, i betydeligt højere grad end hos uudsatte arbejdere. Selv om den præcise mekanisme ikke er kendt, er metabolitten 2-chloroacetaldehyd involveret. På samme måde tilskrives de skadelige virkninger af 1,3-butadieneksponering hos mennesker (og eksperimentelle modeller) til dets omdannelse til crotonaldehyd, en umættet aldehyd med fire kulstofatomer. Endnu bedre dokumenteret er de toksiske bivirkninger (f.eks. kardiotoksicitet og forgiftning af urinblæren) af kræftmidlet cyclophosphamid, som i vid udstrækning tilskrives dannelsen af den umættede 3-kulstofaldehyd acrolein, og disse virkninger genfindes i eksperimentelle forsøg med acrolein alene eller med acroleinprækursoren allylamin. For at komplicere situationen er der mange aldehyder, der findes i miljøet eller dannes ved miljøeksponering, som også dannes som biprodukter af normal metabolisme i menneskekroppen. F.eks. øges acroleinproduktionen under forhold med oxidativ stress, diabetes og inflammation, og derfor fremmer disse forhold sandsynligvis “aldehydinduceret aldehydfrigivelse”, hvilket uvægerligt forværrer patogenesen.

Uanset kilden til aldehydet eller dets kemiske struktur er det kardiovaskulære system (hjerte og blodkar) yderst følsomt over for virkningerne af aldehydeksponering (f.eks, vasodilation, vasopressor, myokardiebedøvelse) og er også veludstyret til at forsvare sig mod aldehydinduceret toksicitet via en række metaboliske og afgiftende enzymer. Faktisk beskytter induktion af aldehyd-metaboliserende enzymer ved hjælp af modeloxidanter i kosten, såsom dithiole-3-thion (D3T), kardiovaskulære celler mod efterfølgende oxidant- og aldehydudfordringer, hvilket giver bevis for disse systemers beskyttende funktion. Genpolymorfismer i aldehydmetaboliserende gener, såsom glutathion S-transferaser (GST’er), repræsenterer ændringer i aldehydmetaboliseringskapaciteten og/eller substratspecificiteten på måder, der mindsker aldehydmetabolismen og dermed kan føre til øget aldehydinduceret toksicitet i kardiovaskulære væv såvel som i andre organer. Disse naturlige loss-of-function-forsøg er fremhævet i epidemiologiske undersøgelser, hvor f.eks. GSTT1-nulgenotypen er forbundet med øget morbiditet og dødelighed i forbindelse med hjerte-kar-sygdomme hos diabetiske rygere sammenlignet med en matchet referencepopulation med GSTT1. Lignende undersøgelser ved hjælp af genetisk manipulerede dyremodeller har givet yderligere støtte til disse enzymsystemers beskyttende rolle i kardiovaskulære celler under forskellige former for aldehydstress.

Trods et væld af associative beviser for aldehydinducerede kardiovaskulære virkninger og toksicitet er den grundlæggende underliggende mekanisme(r) for aldehydvirkning stadig uopklaret, selv om nyere undersøgelser har afsløret vigtige endogene mål for aldehyder. For eksempel har nyere arbejde fremhævet aldehydinteraktion med TRP-klassen (transient receptor potential) af ikke-selektive calciummembrankanalreceptorer, herunder TRPA1, en endogen receptor for 4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE) og acrolein. TRPA1 medierer både HNE-induceret smertefornemmelse og henholdsvis cigaretrøg- og acrolein-induceret lungeødem og hyperkontraktilitet i luftvejene via perifere sensoriske C-fibre, der er placeret overalt i kroppen. Desuden er der generelle mekanismer, hvorved øget cellulær ophobning af protein-aldehyd-addukter i det endoplasmatiske retikulum (ER) udløser ER-stress og den komplekse ufoldede proteinrespons (UPR), som er blevet impliceret i type II-diabetes og de kardiovaskulære virkninger af denne tilstand. Desuden er protein-aldehyd-addukterne forøget i en række sygdomstilstande, og specifikke protein-acrolein- og protein-HNE-addukter er til stede i plaques hos patienter med aterosklerose og Alzheimers sygdom, hvilket giver et potentielt grundlag for aldehyd-induceret UPR også i disse tilstande. Der findes mange andre protein- og nonprotein-mål, og aldehydinducerede addukter øges under en række forskellige oxidative forhold. Bidraget fra specifikke protein-aldehyd addukter i ER, mitokondrier, DNA eller membrankanaler under disse forhold er ikke klart, men vil være i fokus for fremtidige undersøgelser, fordi en belysning af det underliggende “årsagssammenhæng” mellem aldehydeksponering, protein-aldehyd addukter og kardiovaskulær toksicitet vil give nye terapeutiske mål, der kan forbedre nogle af de uheldige virkninger af aldehydeksponering.