Er du sikker på diagnosen?

Hvad du bør være opmærksom på i anamnesen

Patienterne har generelt haft neurologisk svækkelse, dvs. ataksi, siden de første måneder af deres liv. Truncal ataksi (svingninger af stammen) kan være tydelig i den 5.-6. levemåned, mens gang ataksi viser sig, når det berørte barn begynder at gå, med hyppige fald. Oculomotorisk apraksi (langsomme eller fraværende frivillige øjenbevægelser) er tydelig fra det andet leveår. Neurodegenerationen er progressiv og fører patienterne til en kørestol i det andet leveårti (figur 1).

Figur 1.

Mange patienter (ca. 70 %) lider af tilbagevendende sinopulmonale infektioner, hvilket fører de fleste af dem til døden i teenageårene. Den anden dødsårsag er forekomsten af T-celle leukæmi eller lymfom eller, mere sjældent, solide tumorer. Den dramatiske radiohypersensitivitet, der er forbundet med denne sygdom, gør antitumorbehandlinger vanskelige, så der anvendes generelt svækkede protokoller.

Karakteristiske fund ved fysisk undersøgelse

Det andet kendetegn ved sygdommen er tilstedeværelsen af oculokutane telangiektasier (figur 2), der er til stede hos mere end 90 % af patienterne. Kutan bemærkes ofte café-au-lait-pletter, granulomer, hypo- og hyperpigmenterede områder samt tidligt grånende hår. Et progeroid aspekt er karakteristisk for mange patienter.

Forventede resultater af diagnostiske undersøgelser

Diagnosen understøttes af høje niveauer af alfafetoprotein i serum og en øget rate af kromosombrud, både spontane og induceret af gammastråling og radiomimetiske lægemidler, og af fraværet af ATM-protein (som vist ved Western Blot-analyse). NMR-billeder viser en uspecifik cerebellær atrofi, der omfatter vermis og/eller hemisfærerne, og en udvidelse af den fjerde ventrikel.

Diagnosebekræftelse

Bekræftelse af diagnosen er undertiden vanskelig hos patienter med en mildere fænotype; differentialdiagnosen i forhold til AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 og AOA2 (ataxier med oculomotorisk apraxi type 1 og 2 (AOA1, AOA2) foretages primært i laboratoriet på grundlag af en multiple Western Blot-analyse udført med de specifikke antistoffer. Den molekylære analyse af ATM-genet, der udføres ved hjælp af denaturerende højtydende væskekromatografi (DHPLC), direkte sekventering og/eller multiplex ligationsafhængig sondeassay (MLPA), giver den endelige bekræftelse af diagnosen.

Hvem har risiko for at udvikle denne sygdom?

Ataxia Telangiectasia nedarves autosomalt recessivt, hvilket betyder, at to raske forældre, der begge er bærere af en ATM-mutation, ved hver graviditet har en risiko på 25 % for at føde et barn, der er ramt af sygdommen. Som det er tilfældet med andre autosomalt recessive sygdomme, er slægtskab en risikofaktor. Ataxia Telangiectasia findes i hele verden.

Hvad er årsagen til sygdommen?

Etiologi

Ataxia telangiectasia skyldes bialleliske mutationer i ATM-genet

Patofysiologi

ATM-genet er en kontrollant af cellecyklusen og af den cellulære reaktion på oxidativ stress og på DNA-dobbeltstrengsbrud, de mest giftige læsioner af DNA. Fravær af ATM-protein fører til dysregulering af cellecyklus, ingen reparation af DNA-læsioner og en øget rate af kromosomale skader.

Systemiske implikationer og komplikationer

Ataxia Telangiectasia er en multisystemisk sygdom med neurologiske, immunologiske og endokrine træk. Den mest iøjnefaldende komplikation er tilbagevendende sinopulmonale infektioner på grund af immundefekt og/eller vanskeligheder med deglution, der forårsager aspiration (ab ingestis pneumoni). Periodisk infusion af immunoglobuliner og konstant fysioterapeutisk støtte kunne forsinke konsekvenserne af disse defekter.

Behandlingsmuligheder

Forebyggelse af sygdommens primære manifestationer har hidtil ikke været en succes. Symptomatiske behandlinger med minimal eller nul effekt er blevet forsøgt i de seneste år. I den seneste tid har kun få patienter vist sig at være lydhøre over for kortikosteroidbehandling. Terapeutiske forsøg med beta- og dexa-metason er nu i gang for at udvide antallet af behandlede patienter og finde den optimale dosis, der kan reducere de kollaterale virkninger af langvarig kortikosteroidadministration.

Optimal terapeutisk tilgang til denne sygdom

Patienterne skal konstant gennemgå fysioterapi, især for at afhjælpe respiratoriske problemer. Hyppoterapi er også frugtbar, især for at forbedre den ataktiske kropsholdning. Kørestole er nødvendige ved 10-12 års alderen hos patienter med den klassiske, svære form af sygdommen.

Patientbehandling

Opfølgning af patienterne er obligatorisk for både neurologiske og immunologiske problemer. Ikke desto mindre er progressiv kacheksi på grund af fraværet af en effektiv behandling ikke til at stoppe på grund af manglen på en effektiv behandling. Hvis der er malignitet til stede, skal der anvendes svækkede terapeutiske protokoller.

Ualmindelige kliniske scenarier, der skal tages i betragtning ved patientbehandling

I de seneste år er antallet af patienter, der diagnosticeres i voksenalderen, steget som følge af forfinelsen af diagnostiske instrumenter. Disse patienter har en sen debut (mindst efter puberteten) af neurologiske træk, der generelt starter med periferisk involvering (hypotoni, rysten, chorea).

Ataxi bliver tydelig flere år efter debut og kan forblive mild i årevis, hvilket giver mulighed for et ganske normalt liv og også reproduktion. I betragtning af den milde fænotype er en dosering af serum alfafetoprotein efter vores mening obligatorisk hos alle voksne patienter med idiopatisk ataksi og negative molekylære resultater med hensyn til de andre former for voksen ataksi.

I klassiske patienter har forbedringen af livskvaliteten i de sidste to årtier forlænget levetiden; som følge heraf er antallet af AT-patienter, der lider af tumorer, stigende, og solide tumorer (meningiom, bryst- og mavekarcinomer osv.) er hyppigt beskrevet. Onkologer skal være omhyggelige opmærksomme i behandlingen af disse patienter, idet de skal anvende dæmpede protokoller samt reducere mængden af radiologiske analyser.

Hvad er beviserne?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. “Efficacy of very-low-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Formålet med denne undersøgelse var at evaluere den mindste terapeutisk effektive dosis af betamethason på neurologiske symptomer på AT hos seks responsive patienter med AT. Forfatterne fandt, at betamethason er effektivt i A-T ved en minimal dosis og giver klasse IIIA-bevis for, at betamethason i meget lav dosis er effektivt til at forbedre neurologiske tegn hos patienter ramt af ataxia telangiectasia.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. “Betamethason and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Dette er den første rapport om kontrol af symptomer i centralnervesystemet hos patienter med ataxia-telangiectasia. Den beskriver effektiviteten af kortikosteroidbehandling af symptomerne i centralnervesystemet hos et barn med ataxia-telangiectasia, hos hvem de neurologiske tegn blev forbedret, når han lejlighedsvis fik betamethason til behandling af astmatiske bronkitisanfald.)

Chun, HH, Gatti, RA. “Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Denne oversigtsartikel beskriver elementer af ataxia-telangiectasia, opsummerer laboratoriefund og definerer karakteristika, der adskiller sig fra andre autosomalt recessive cerebellære atakier (ARCA’er) såsom Friedreich ataksi, Mre11-mangel (AT-lignende sygdom) og de oculomotoriske apraxi’er 1 (aprataxin-mangel) og 2 (senataxin-mangel) ved molekylær testning.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. “Kutane granulomer som et præsentationstegn ved ataxia-telangiectasia”. Dermatology. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (Telangiektasi er det klassiske kutane fund ved ataxia-telangiectasia (AT) og er ofte det fysiske fund, der antyder diagnosen. Forfatterne rapporterer om en patient, hos hvem ikke-infektiøse kutane granulomer var det præsenterende kutane træk ved AT, og diskuterer immundefekt syndromer, der er associeret med lignende kutane granulomer.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. “The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Denne artikel er en detaljeret gennemgang af den genetiske defekt i ataxia telangiectasia og dens rolle i den kromosomale ustabilitet og strålingsfølsomhed, der er så karakteristisk for denne sygdom, idet der lægges vægt på den indsigt i arten af defekten, som den nylige identifikation af det ansvarlige gen, ATM, ved hjælp af positionskloning, har givet.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. “Neurologiske og cytogenetiske undersøgelser af tidligt indsatte ataxia-telangiectasia-patienter”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (Den kliniske diagnose af AT er vanskelig før en alder af 4 år. Forfatterne rapporterer kliniske og cytogenetiske data om tre tidligt indstillede, tidligt diagnosticerede AT-patienter i en alder af henholdsvis 12, 18 og 22 måneder.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. “Ocular motoriske abnormiteter i Ataxia Telangiectasia”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Selv om unormale øjenbevægelser er et fremtrædende træk ved ataxia telangiectasia, er karakteristika for den oculomotoriske dysfunktion kun blevet rapporteret i små grupper af patienter. Forfatterne undersøgte øjenbevægelser hos 56 patienter med ataxia telangiectasia og opnåede elektrookulografiske optagelser af øjenbevægelser hos 33 personer.)

Louis-Bar, D. “Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (Den første beskrivelse af patienter med AT blev offentliggjort af Syllaba og Henner i 1926. De rapporterede tre unge tjekkiske søskende med progressiv choreoathetose og påfaldende okulær telangiektasi som havende en variant af Ramsay Hunt’s familiære dobbelte athetose. I 1941 blev der offentliggjort en anden klinisk beskrivelse af Louis-Bar om en 9-årig belgisk dreng med progressiv cerebellar ataksi og omfattende kutan telangiektasi fordelt i nevoide pletter; hverken familiehistorie eller patologiske undersøgelser blev rapporteret. Forfatteren identificerede syndromet som en hidtil ubeskrevet enhed, der hører til blandt phakomatoser, enten en variant af Sturge-Weber-syndromet eller en separat ny enhed.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. “A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (ATM-genet, som er muteret i den autosomale recessive lidelse ataxia telangiectasia , blev identificeret ved positionskloning på kromosom 11q22-23. Opdagelsen af ATM forbedrede forståelsen af AT og beslægtede syndromer og kan gøre det muligt at identificere AT-heterozygoter, som har en øget risiko for kræft.)