Allergiske bronchopulmonale myoser er en endotype af allergisk lungesygdom, der ligner, men er mere alvorlig end ukompliceret astma, forårsaget af et Th2-domineret immunrespons og en bronkocentrisk granulocytær inflammation fremkaldt af endobronchial vækst af filamentøse svampe hos personer med defekter i det medfødte værtsforsvar (primært personer med svær allergisk astma eller cystisk fibrose); ubehandlet fører den til progressiv strukturel skade. Omfanget af dette problem er imidlertid først for nylig blevet erkendt .

I >90% af tilfældene er Aspergillus fumigatus det forårsagende svampeagens; allergisk bronchopulmonal aspergillose (ABPA) er blevet anerkendt som en særskilt klinisk enhed siden 1950’erne . I mere end 35 år har månedlange behandlinger med orale glukokortikosteroider (OGCS) været hovedhjørnestenen i ABPA-behandlingen, baseret på tidlige ukontrollerede undersøgelser, der viste næsten universelle kliniske, radiografiske og immunologiske reaktioner . Der er imidlertid aldrig blevet foretaget nogen kontrollerede undersøgelser af denne primære behandlingsform, og derfor har dosis og varighed af OGCS-kure været overladt til kliniske forsøg og fejltagelser og akkumuleret erfaring .

Af årsager, der fortsat er uklare, synes ABPA at være mere udbredt i Sydasien end i mange andre regioner i verden ; for nylig anvendte forskere under ledelse af Ritesh Agarwal fra Postgraduate Institute of Medicine Education and Research i Chandigarh, Indien, som tager sig af en unik stor kohorte af mennesker med ABPA, et OGCS-regime med højere doser og længere eksponeringer end det almindeligt anvendte, i håb om at forlænge varigheden af remissionsfasen af ABPA . Nu har Agarwal et al. afsluttet et randomiseret, kontrolleret, åbent forsøg med to OGCS-regimer i ABPA, som rapporteret i dette nummer af European Respiratory Journal.

Bortset fra ros for at have gennemført et af de få kontrollerede forsøg, der er offentliggjort om ABPA-behandling, fortjener flere forsigtige aspekter af dette forsøg en kommentar. For det første blev kun nye, behandlingsnaive tilfælde, der præsenterede akut ABPA, undersøgt, så det er uklart, om det kan anvendes på recidiverende eller kronisk (steroidafhængig) ABPA. For det andet blev sideløbende behandling med andre midler, der potentielt er aktive i ABPA, udelukket (mere om dette emne om kort tid). For det tredje var indsamling af data om bivirkninger af OGCS inkluderet, men ikke omfattende i omfanget. For det fjerde blev kun ABPA hos astmatikere undersøgt, så resultaterne kan ikke nødvendigvis overføres til cystisk fibrose. Endelig begrænser udvælgelseskriterierne undersøgelsens generelle generaliserbarhed, og det samme gælder den utilstrækkelige stikprøvestørrelse, der skyldes både bortfald af forsøgspersoner og en overvurdering af forskellen i behandlingseffekt mellem de to OGCS-systemer, som blev udledt af to tidligere undersøgelser af prævalensen af steroidafhængig ABPA, der blev offentliggjort med 20 års mellemrum fra centre på forskellige kontinenter. Ikke desto mindre er hovedresultatet, nemlig at virkningen af den lavere dosisregime lignede virkningen af den højere dosisregime, mens steroidbivirkningerne blev mindsket, vigtigt, idet skaderne ved overbehandling af ABPA kan reduceres på grundlag af resultaterne af denne undersøgelse. Det lavere dosisregime, som Agarwal et al. anvender, ligner meget det, der i vid udstrækning anvendes i Europa, Nordamerika og andre steder.

Denne undersøgelse rejser det vigtige spørgsmål om, hvordan yderligere fremskridt i behandlingen af ABPA skal ske i betragtning af det store antal caserapporter og serier, men manglen på kontrollerede forsøg. For det første er der behov for en bedre opsporing af tilfælde, især hos patienter med astma, som ofte behandles uden et passende mistankegrundlag for ABPA-risiko . Da diagnosen fortsat er en kompleks proces, er der fortsat et udækket behov for en enklere diagnostisk fremgangsmåde. For nylig har et A. fumigatus-specifikt basofilaktiveringsassay vist sig at være en robust diagnostisk test i ABPA i forbindelse med cystisk fibrose, men det kræver specialiseret flowcytometriekspertise og hurtig behandling samt yderligere undersøgelse af anvendeligheden i astmatisk ABPA . Selv med forbedrede diagnostiske metoder synes det at være nødvendigt at samle patienter via multicenterundersøgelser for at forbedre gennemførligheden og generaliserbarheden af kontrollerede forsøg.

Andre metoder til ABPA-behandling som supplement til eller erstatning for OGCS har været genstand for stigende interesse og opmærksomhed, men der er helt klart behov for flere kontrollerede forsøg. Kan månedlig højdosis “puls” intravenøs GCS yderligere reducere steroidtoksiciteten og samtidig bevare eller endog forbedre virkningen i forhold til konventionel OGCS?

Hvad med svampedræbende behandling? Brugen af orale svampedræbende azolmidler med høj aktivitet mod A. fumigatus har vundet udbredt anvendelse i ABPA og anbefales som andenbehandlingsbehandling ved både astma og cystisk fibrose . I anmeldelser er det imidlertid blevet understreget, at beviserne for azolers sikkerhed og effektivitet er svage, idet der kun foreligger to små, kortvarige, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med astmatisk ABPA på kort sigt og ingen forsøg med cystisk fibrose ABPA . Kan azolmonoterapi betragtes som et levedygtigt alternativ til OGCS? Hvor længe skal azoler anvendes? I hvilke(t) stadium(er) af ABPA? Er det nødvendigt med terapeutisk lægemiddelovervågning? Hvor farlige er cytokrom P450 3A4-medierede lægemiddel-interaktioner, især med visse systemiske og inhalerede glukokortikosteroidmidler? Hvor ildevarslende er det nye problem med Aspergillus azolresistens? Heldigvis er nogle af disse spørgsmål nu ved at blive behandlet i igangværende kontrollerede forsøg med Chandigarh-gruppens ABPA-azolbehandling. Et randomiseret, åbent forsøg sammenligner OGCS med oral itraconazolmonoterapi (www.clinicaltrials.gov identifikationsnummer NCT01321827), et andet OGCS med oral voriconazol (NCT 01621321) og et tredje OGCSmonoterapi med en kombination af OGCS-itraconazolbehandling (NCT0244009). Disse undersøgelser bør i høj grad bidrage til forståelsen af azolernes rette rolle i ABPA.

Er der potentielle alternative tilgange til antimykotisk behandling, som undgår systemiske virkninger, azolresistens og lægemiddelinteraktioner? Inhaleret amphotericin B er blevet undersøgt som en ABPA-behandling med varierende resultater i ukontrollerede undersøgelser . Manglen på kontrollerede forsøg er også ved at blive afhjulpet i en Chandigarh-undersøgelse, der sammenligner nebuliseret amphotericin B deoxycholat kombineret med inhaleret GCS med inhaleret GCS monoterapi til opretholdelse af ABPA-remission (NCT01857479); et randomiseret, enkeltblindet, kontrolleret forsøg med nebuliseret liposomalt amphotericin B til opretholdelse af remission er også i gang i Frankrig (NCT02273661).

Endelig har succesen med omalizumab (monoklonalt anti-IgE-antistof) med hensyn til at forbedre kontrollen med moderat-svær allergisk astma ført til stor interesse og hurtigt stigende anvendelse ved ABPA, som normalt anvendes som et steroidbesparende middel, med næsten enstemmig rapportering af reduceret steroidbehov og exacerbationer i offentliggjorte ukontrollerede undersøgelser . En nylig Cochrane-undersøgelse konkluderede imidlertid med rette, at omalizumab ikke kan anbefales uden problemer, da der ikke foreligger valide data fra kontrollerede forsøg . Desværre blev et industri-sponsoreret, multicenterforsøg på et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret forsøg med cystisk fibrose APBA (NCT00787917) desværre afbrudt tidligt på grund af problemer med tilmelding og fastholdelse, som næsten helt sikkert var relateret til et grotesk urealistisk dosisregime (600 mg injiceret dagligt i 6 måneder). Faktisk kan omalizumab-dosering i ABPA i den virkelige verden behandles ved hjælp af en dosisberegning, der resulterer i et næsten konventionelt behandlingsregime . Derfor blev der for nylig offentliggjort et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med omalizumab hos voksne astmatikere med ABPA med et cross-over-design og et dosisregime på 750 mg om måneden, hvilket bekræfter den ukontrollerede litteratur: omalizumab virker . Validering af lignende effektivitet i et kontrolleret forsøg med ABPA med cystisk fibrose er berettiget.

På grund af dens komplekse diagnose og behandling er ABPA fortsat en vanskelig sygdom at kontrollere og medfører foruroligende steroidtoksicitet. Som det er almindeligt inden for lægevidenskaben, har eventyr i alternativerne længe været spækket med en forventet publikationsbias i retning af gunstige resultater og svage standarder for evidens, og derfor er soliditeten i veldesignede kontrollerede forsøg stadig der, som Willie Sutton sagde om banker, hvor man skal henvende sig for at få pengene.