Debat mellem eksperter spænder fra tidlige behandlingsmuligheder til kemoterapiens nuværende rolle

Af Alice Goodman
Marts 10, 2020

Med tilgængeligheden af en række effektive målrettede midler til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) rejser spørgsmålet sig, om kemoterapi stadig har en rolle i behandlingen af denne malignitet. På 2019 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition 2019 debatterede CLL-eksperterne Susan M. O’Brien, MD, og Stephan Stilgenbauer, MD, dette emne – samt forskellige andre vigtige spørgsmål i forbindelse med håndteringen af patienter med denne type leukæmi – på en point-counterpoint-session kaldet “Is Chemotherapy for CLL on Life Support”. For det meste var begge eksperter enige, men nogle forskelle i fremgangsmåden kan afspejle amerikanske vs. europæiske/tyske perspektiver.

Dr. O’Brien er associeret direktør for klinisk videnskab, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Californien. Dr. Stilgenbauer er professor ved Ulm University og Saarland University, Tyskland.

Asymptomatisk sygdom

Er det nødvendigt at teste asymptomatisk, tidligt stadie, asymptomatisk CLL?

Dr. O’Brien: Der er to måder at se på det på. Hvis patienten er asymptomatisk, kunne man argumentere for, at testresultater ikke ville føre til behandling. For patienter med asymptomatisk CLL bruger vi stadig “watch and wait”, og det ville testresultater ikke ændre på. Begrundelsen for at få testene ville være den prognostiske værdi. Patienter med CLL kan have forskellige udfald, og mange patienter vil gerne vide, hvad de kan forvente i fremtiden. Uden test kan man ikke fortælle dem, hvad de kan forvente.

Dr. Stilgenbauer: Retningslinjerne for asymptomatisk CLL i tidligt stadie anbefaler ingen nødvendige test, fordi der ikke er nogen behandlingsbeslutninger at træffe. Ikke desto mindre ønsker de fleste patienter deres cytogenetik, og disse oplysninger kan informere vores fremtidige behandlingsstrategier. IGHV-mutationsstatus kan skelne mellem patienter i et tidligt stadie, som vil få et godt resultat. Jeg vil hævde, at vi ikke bør træffe behandlingsbeslutninger på dette stadium, men det ville være godt at informere patienterne om genomik (f.eks. del del del) og IGHV-mutationsstatus.

Hvad sker der, hvis patienten har IGHV-muteret sygdom?

Dr. O’Brien: Ingen her ville være tilbøjelige til at behandle den patient. Man behandler den sygdom, når den skaber et problem. IGHV-muteret CLL er ofte indolent, og de fleste patienter er asymptomatiske. Medianalderen ved diagnosen er i begyndelsen af 70’erne, og patienterne kan dø af andre årsager.

Man kan tro, at denne holdning er i strid med hele paradigmet for behandling af kræft, men i CLL viste tidlig iværksættelse af ældre behandlinger i denne situation sammenlignet med watch and wait (i randomiserede forsøg) ingen forskel i overlevelse; en tredjedel af de asymptomatiske patienter får måske aldrig brug for behandling.

“Ingen her ville være tilbøjelig til at behandle en patient medIGHV-muteret CLL. Man behandler den sygdom, når den forårsager et problem.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet dette citat

Symptomatisk sygdom

Patienten er 5 år fra diagnosen og er blevet behandlet med aktiv observation. Tegn og symptomer omfatter en palpabel milt og højre axillær knude, forværret træthed og en bihuleinfektion. På dette tidspunkt, hvilke prøver ville du bestille?

Dr. O’Brien: Selv om der ikke var nogen fluorescens in situ hybridisering (FISH) abnormitet ved præsentationen, kunne der være en ændring i cytogenetik. Jeg ville ønske et FISH-panel, især for del(17p) og vurdering af P53-mutationsstatus. Hvis disse mutationer er til stede, ville jeg ikke behandle denne patient med kemoterapi.

Dr. Stilgenbauer: Jeg kunne ikke være mere enig. Hvis vi finder en 17p-deletion eller TP53-mutation, vil patienten få et dårligere resultat, end hvis han ikke gjorde det, især når han behandles med kemoterapi.

Behandlingsbeslutninger baseret på genetiske mutationer

Hvilken behandling ville du give en rask 62-årig uden 17p-deletion og TP53-mutation, der har IGHV-muteret sygdom?

Dr. O’Brien: Jeg ville vælge fludarabin/cytarabin/rituximab (FCR). Vi har et randomiseret forsøg, hvor vi sammenligner ibrutinib/rituximab med FCR hos yngre patienter uden 17p-deletion. Progressionsfri overlevelse er overlegen med ibrutinib/rituximab i intent-to-treat-analysen og hos egnede patienter.1

Det er vigtigt at bemærke, at resultatet er forskelligt alt efter IGHV-mutationsstatus, og vi har set fordelen hos patienter med umuteret IGHV indtil videre. Patienter med umuteret IGHV har en meget kortere progressionsfri overlevelse med kemoterapi. Indtil videre er der ingen forskel mellem ibrutinib/rituximab og FCR i progressionsfri overlevelse for patienter med et muteret IGHV-gen.

Jeg er meget påvirket af de langsigtede data med FCR. Patienter, der behandles med FCR, og som har muteret IGHV, har en gunstig progressionsfri overlevelse på lang sigt; der er et plateau på kurven for progressionsfri overlevelse på ca. 60 % efter 11 til 16 år. Hvis patienten bliver MRD-negativ (minimal residual disease), stiger denne procentdel til 80 %. Jeg er overbevist om, at nogle patienter bliver helbredt efter FCR. Evnen til at tolerere behandlingen er vigtig. I denne situation er FCR den rigtige løsning.

Dr. Stilgenbauer: Disse data er fra et enkeltarmet forsøg på MD Anderson, et højt specialiseret center. Kun et mindretal af patienter med CLL, der kræver behandling, har muteret IGHV, og man kan ikke gå ud fra, at der er helbredelse, da der er et kontinuerligt mønster af sene tilbagefald. Det randomiserede kontrollerede ECOG1912-forsøg viste flere dødsfald med FCR end med ibrutinib/rituximab, hovedsagelig på grund af CLL-progression. Tolerabiliteten er bedre med ibrutinib/rituximab-neutropeni, trombocytopeni, anæmi, infektion og neutropenisk feber er betydeligt mere almindelige med FCR.2

Dr. O’Brien:

Det næste spørgsmål er, hvem er disse tidlige progressioner? Andre molekylære abnormiteter vil måske kunne identificere dem. Hvis de oplever sygdomsprogression, hvorfor døde de så og fik ikke andre behandlinger? Det virkelige spørgsmål er, om ibrutinib vil give det samme plateau for progressionsfri overlevelse som FCR. Vi har brug for længere opfølgning for at afgøre det.

Rolle af MRD-testning

Patienten modtog seks cyklusser med FCR og er MRD-sygdom ved afslutning af behandlingen. Er MRD-testning vigtig?

Dr. Stilgenbauer: Selv om jeg går ind for laboratorieanalyser, vil jeg ikke anbefale MRD-testning i klinisk rutinepraksis. Der er ikke noget som helst bevis for, at vi ville ændre behandlingen på baggrund af MRD-status. Det bør man ikke gøre uden for kliniske forsøg.

“Selv om jeg går ind for laboratorieanalyser, vil jeg ikke anbefale MRD-testning i klinisk rutinepraksis.”

– Stephan Stilgenbauer, MD

Tweet dette citat

Dr. O’Brien: Vi ved helt klart, at MRD-status er vigtig, og MRD-negativ status forudsiger bedre resultater. Man kunne dog argumentere for, at der uden for et klinisk forsøg ikke er nogen grund til at få testen. Årsagen er, at vi for patienter, der ikke er MRD-negative, ikke har nogen strategi. Vi ved, at de ikke vil få en lige så holdbar remission, men vi ved ikke, hvad vi skal gøre på det tidspunkt for at omdanne dem til MRD-undetektable patienter. Den eneste grund til at få testen er, at hvis en patient er MRD-positiv efter FCR-behandling, ønsker jeg ikke at give falsk håb om, at de ikke er tilbøjelige til at få tilbagefald, for det er de jo.

Behandlingsmuligheder for ældre patienter

En ny patient, der er 74 år gammel, har brug for behandling. Han har muteret IGHV, normal FISH, en god præstationsstatus og anses for at have gunstig risikosygdom. Hvordan ville du behandle ham?

Dr. O’Brien: Baseret på iLLUMINATE-forsøget var der en dramatisk forskel i progressionsfri overlevelse til fordel for ibrutinib/obinutuzumab vs. chlorambucil/obinutuzumab hos ubehandlede patienter med CLL: den mediane progressionsfri overlevelse blev ikke nået i ibrutinib-armen mod 19 måneder i kontrolarmen. Patienter med umuteret IGHV (højrisiko) havde endnu dårligere resultater i kontrolarmen.3

ALLIANCE-forsøget omfattede ubehandlede ældre patienter med CLL og sammenlignede ibrutinib plus eller minus rituximab vs. bendamustin/rituximab.4 Begge ibrutinib-holdige arme havde signifikant bedre progressionsfri overlevelse end bendamustin/rituximab.

Jeg bruger aldrig bendamustin/rituximab; jeg bruger FCR på grund af muligheden for en udpræget langvarig, progressionsfri overlevelse og en helbredelsesfraktion. Det er dog langt mindre relevant hos en 74-årig patient; hos en sådan ældre patient, uanset mutationsstatus, vil jeg hellere give et regime, der ikke er forbundet med myelosuppression og øget risiko for infektion. Ældre patienter bliver så hurtigt dårligt konditioneret, hvis de får en infektion. Mit eget valg er en behandling uden kemoterapi. Ibrutinib har det bedste resultat og er mit førstevalg.

Dr. Stilgenbauer: I ELEVATE TN-forsøget (acalabrutinib med eller uden obinutuzumab versus chlorambucil med obinutuzumab), der blev præsenteret på ASH 2019, var der en markant fordel i acalabrutinib-delen. Opfølgningen er kort, på lidt over 2 år.5

På trods af muligheden for crossover er der en tendens til en samlet overlevelsesfordel med en ny behandling. Det er bedre at have en kemoterapifri mulighed i frontlinjeindstillingen.

Det multicenter fase III CLL 14-forsøget med CLL 14 indskrev 432 ubehandlede patienter med CLL med “aktiv sygdom” og sammenlignede chlorambucil/obinutuzumab vs. venetoclax/obinutuzumab.6 Bivirkningerne var ikke meget forskellige mellem armene. Venetoclax/obinutuzumab gav signifikant bedre progressionsfri overlevelse end chlorambucil/obinutuzumab. Patienter med umuteret IGVH havde størst fordel, men patienter med IGHV-muteret status klarede sig også bedre på venetoclax/obinutuzumab-armen. Jeg ville vælge den nye behandlingskombination.

Hvordan ville du behandle en patient, der er 62 år gammel og har del(17p)?

Dr. O’Brien: Indtil for nylig var svaret ibrutinib. Disse patienter klarer sig dårligt med kemoterapi. Men kun ca. 5 % af tidligere ubehandlede patienter med CLL har del(17p).

Dr. Stilgenbauer: I denne population er kemoterapi ikke en mulighed. Jeg vil hævde, at vi ud over Brutons tyrosinkinase (BTK)-inhibitorer (BTK) nu også har andre muligheder til rådighed, herunder venetoclax/obinutuzumab, baseret på CLL14-forsøget.

Patientens adhærens

Patienten blev behandlet med upfront ibrutinib. Bruger du understøttende behandling under behandling med orale midler? Har du nogle tips om overholdelse?

Dr. O’Brien: Jeg bruger ikke understøttende behandling med profylaktisk antibiotika. Jeg har ikke nogen gode ideer til, hvordan man løser adhærens. Min eneste strategi er at spørge, hvor mange doser patienten har glemt, snarere end om de har glemt nogen doser. Den formulering vil måske gøre det mere acceptabelt for dem at indrømme, at de har glemt doser.

Dr. Stilgenbauer: Kortere behandlingsvarigheder har en teoretisk fordel for adhærensen. Jeg ville ikke bruge profylaktiske foranstaltninger i frontlinjeindstillingen. Men med nye midler skal vi være opmærksomme på lægemiddelinteraktioner. Vi skal være opmærksomme på muligheden for invasive infektioner med BTK-hæmmere og følge receptoplysningerne med hensyn til tumor-lysesyndrom og hydrering med venetoclax.

Den oprindelige patient (rask og ung uden 17p-deletion/TP53-mutation og med muteret IGHV) har været i remission i 56 måneder efter FCR. Der er ingen symptomer, men antallet af hvide blodlegemer er begyndt at stige, og patienten har trombocytopeni.

Dr. O’Brien: Hvis den eneste indikation var trombocytopeni, skal man tænke på immuntrombocytopeni som den underliggende årsag. Hvis man har mistanke om det og behandler det, behøver man måske ikke at behandle den underliggende sygdom. Hvis patienten ikke har meget sygdom, ville jeg så holde øje og vente og overvåge for mere sygdom.

Dr. Stilgenbauer: Enhver udvikling eller forværring af cytopeni som følge af CLL kan berettige behandling. Følg patienten og kontroller blodcelletallene.

Et par måneder senere faldt blodpladetallet. Lad os sige, at denne patient ikke havde immun trombocytopeni.

Dr. O’Brien: RESONATE var et randomiseret forsøg med recidiverende eller refraktær CLL, der sammenlignede ibrutinib med obinutuzumab; ibrutinib blev givet indtil progressiv sygdom.7 (Protokollen blev senere ændret for at tillade crossover.) Der blev observeret en dramatisk forskel til fordel for ibrutinib i den samlede population og hos højrisikopatienter. Efter linjer af tidligere behandlinger var de bedste resultater med kun én tidligere behandling. I den nuværende æra med nye midler ville ingen give fire tidligere behandlingslinjer, før man gav en målrettet behandling.

Dr. Stilgenbauer: I fase III-undersøgelsen MURANO sammenlignede man venetoclax/rituximab med bendamustin/rituximab, med tidsbegrænset venetoclax i 2 år. Tidligere bendamustin var tilladt, hvis varigheden af respons var mere end 24 måneder.8 Langt størstedelen af patienterne havde tidligere modtaget fludarabinbaseret behandling. Ved en medianopfølgning på 4 år var der en dramatisk forskel i progressionsfri overlevelse til fordel for venetoclax/rituximab. Patienterne var ude af medicinen i en median på 22 måneder. Endnu mere bemærkelsesværdig er forskellen i den samlede overlevelse: 4-års samlet overlevelse var 85 % med venetoclax/rituximab mod 67 % med bendamustin/rituximab.

Der er ingen rolle for kemoterapi i relapsed setting. Vi ser højere neutropeni med venetoclax/rituximab, men pneumoni og infektioner er ikke mere almindelige.

Relaps efter Ibrutinib-behandling

Patienten fik ibrutinib og fik efterfølgende tilbagefald.

Dr. O’Brien: Jeg har mistanke om, at det kan være Richter-transformation på grund af det markant forhøjede laktatdehydrogenase-niveau. Man bruger en biopsi til at bestemme dette, men cellerne er ofte blandet sammen med CLL-cellerne, og man kan overse transformationen. Det er her, at positronemissionstomografien (PET-scanning) er nyttig. Den hjælper med at identificere en varm knude til biopsi. Normalt vil denne vise transformation, men man har stadig brug for biopsi, da et betydeligt mindretal af patienter med en varm lymfeknude på PET-scanning kan have infektioner som årsag. Vi har en tendens til at se transformation tidligt med ibrutinib.

“Hvis en patient oplever sygdomsprogression tidligt på ibrutinib, bør det udløse mistanke om Richter-transformation.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet dette citat

Set i bakspejlet gik nogle af de patienter, der indgik i de tidlige forsøg med ibrutinib, videre til Richter-transformation, og det skete tidligt. Disse patienter havde sandsynligvis okkult transformation før tid og blev fundet transformeret, da de ikke reagerede godt på ibrutinib. Hvis en patient oplever sygdomsprogression tidligt under ibrutinib, bør det udløse mistanke om Richter-transformation.

Dr. Stilgenbauer: Dataene er sparsomme om patienter, der får tilbagefald efter ibrutinib eller idelalisib.

Dr. O’Brien: Der er en rimelig mængde data, der støtter brugen af venetoclax hos patienter, der er refraktære over for ibrutinib eller idelalisib. Der er nu nye data, der tyder på, at hvis man vælger venetoclax før ibrutinib, vil patienterne reagere på ibrutinib ved tilbagefald.

Hvad sker der, hvis patienten får ibrutinib og venetoclax? Hvilken behandling ville du bruge i tredje linje?

Dr. O’Brien: Min fornemmelse ville være, at man skulle undgå kemoterapi. Måske PI3K-hæmmere, men dataene tyder på, at de ikke er særlig effektive. Chimerisk antigenreceptor T-celleterapi er på vej, men den er endnu ikke godkendt.

Dr. Stilgenbauer: De fleste undersøgelser omfatter patienter, hvis sygdom ikke reagerede på kemoterapi og gik videre til nye midler. Nu får patienterne nye midler i front-line-stillingen, så vi ser patienter, hvis sygdom ikke reagerede på venetoclax og ibrutinib, men som ikke havde nogen tidligere kemoterapi, og dette kan stadig være en mulighed. Håbet er dog at kombinere nye midler i denne situation og ikke at bruge kemoterapi.

Dr. O’Brien: Vi bevæger os klart i retning af kombinationer af nye midler til recidiverende eller refraktær CLL.

Kemoterapiens rolle

Hvad er den nuværende rolle for kemoterapi i CLL?

Dr. O’Brien: Jeg diskuterer stadig brugen af FCR, herunder fordele og ulemper ved at bruge kemoterapi i denne situation. Diskussionerne var lettere, da vi bare havde kontinuerlig ibrutinib vs. tidsbegrænset kemoterapi. Nu har vi tidsbegrænset venetoclax. Det er vigtigt, hvordan vi præsenterer oplysningerne for patienterne. Jeg ville ikke bruge kemoterapi i relapsed-situationen.

Dr. Stilgenbauer: Efter brug af nye midler kan der være en rolle for kemoterapi i tredje eller højere behandlingslinje. Det sted, hvor kemoimmunoterapi kan have en rolle i frontlinjeterapi, er patienten med IGHV-muteret CLL og ingen del(17p) TP53-mutation, hvor man kan diskutere kemoterapi vs. et nyt middel som muligheder.

Dr. O’Brien: Vores bemærkninger skal tages i sammenhæng med en ideel situation, hvor patienterne har adgang til alle behandlinger. Det afhænger af landet. I USA har man mange valgmuligheder, men det er ikke universelt.

OPLYSNING: Dr. O’Brien har modtaget honorarer fra AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics og Vaniam Group; har fungeret som konsulent eller rådgiver for AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics og Vaniam Group; har modtaget institutionel forskningsstøtte fra Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals og TG Therapeutics; og har fået godtgjort rejse- og opholdsudgifter eller andre udgifter af Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology og Regeneron. Dr. Stilgenbauer har modtaget honorarer fra AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen og Roche; han har fungeret som konsulent eller rådgiver for AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen og Roche; han har deltaget i et talerbureau for AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen og Roche; har modtaget forskningsmidler fra AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen og Roche, og har fået refunderet rejse- og opholdsudgifter eller andre udgifter af AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen og Roche.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabin, cyclophosphamid og rituximab-behandling giver langvarig sygdomsfri overlevelse ved IGHV-muteret kronisk lymfatisk leukæmi. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab eller kemoimmunoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia (iLLUMINATE): Et multicenter, randomiseret, åbent, fase III-forsøg med åben etiket. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib-regimer vs. kemoimmunoterapi hos ældre patienter med ubehandlet CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Fase III-undersøgelse af acalabrutinib kombineret med obinutuzumab eller alene vs. obinutuzumab plus chlorambucil hos patienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukæmi. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 31. Præsenteret den 7. december 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax og obinutuzumab hos patienter med CLL og sameksisterende sygdomme. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab i tidligere behandlet kronisk lymfoid leukæmi. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.