Botulinum toxin A til behandling af blefarospasme: en 10-årig erfaring
Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização
Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
IFellow, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brasilien (HC FMUSP)
IICoordinator, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, HC FMUSP
Korrespondance
ABSTRACT
For at evaluere langtidseffekten af botulinumtoksin type A (BTX) ved behandling af blefarospasme blev der foretaget en retrospektiv analyse af de patienter, der blev behandlet på klinikken for bevægelsesforstyrrelser på neurologisk afdeling, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine fra 1993 til 2003. I alt blev der givet 379 behandlinger med BTX til 30 patienter med blefarospasme. Seksogtres procent af forsøgspersonerne havde brugt oral medicin mod dystoni, og kun 15 % af dem rapporterede tilfredsstillende respons på denne behandling. Treoghalvfems procent af patienterne viste en betydelig forbedring efter den første BTX-injektion. Der var ingen aftagende respons, når man sammenlignede den første og den sidste injektion, der blev registreret. Bivirkninger, for det meste mindre alvorlige, opstod mindst én gang hos 53 % af patienterne. Seks patienter (20 %) afbrød behandlingen, men der var ingen tilfælde af sekundær resistens.
Nøgleord: botulinumtoksin, blefarospasme, dystoni.
RESUMO
Para avaliar os efeitos a longo prazo da toxina botulínica tipo A (BTX) no tratamento do blefaroespasmo foi realizado estudo retrospectivo no Ambulatório de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo de 1993 a 2003. I alt 379 BTX-applikationer blev administreret til 30 patienter med blefarospasme. Før botulinumtoksinbehandlingen havde 63 % af patienterne brugt oral medicin mod blefarospasme, men kun 15 % rapporterede et tilfredsstillende svar på denne behandling. Treoghalvfems procent af patienterne havde et signifikant respons på den første BTX-behandling. Der var ikke noget fald i respons, når man sammenlignede den første med den sidste registrerede anvendelse hos patienterne. Bivirkninger, for det meste milde, opstod mindst én gang under behandlingen hos 53 % af patienterne. Seks patienter afbrød behandlingen, men der var ingen tilfælde af sekundær resistens.
Nøgleord: botulinumtoksin, blefarospasme, dystoni.
Botulinumtoksin (BTX) blokerer frigivelsen af acetylcholin ved det neuromuskulære knudepunkt, hvilket fører til en tilstand af muskelparalyse, der kan vare i flere måneder1. Det betragtes som det mest potente biologiske neurotoksin, der forårsager høj sygelighed og død. Denne kendsgerning førte tidligere til en misforståelse af dette toksin2. I løbet af det seneste årti er der imidlertid sket en fuldstændig fornyelse af dets image, og i dag er botulinumtoksin bredt kendt som et terapeutisk middel med mange forskellige indikationer3 , især efter at det i vid udstrækning er blevet markedsført til offentligheden som et middel mod rynker i ansigtskosmetik. Ikke desto mindre har det revolutioneret behandlingen af mange kroniske neurologiske lidelser med markant forbedring af livskvalitet og handicap som følge af spasticitet, hemifacial spasme, spasmodisk dysfoni, hyperhidrose samt mange dystoniske tilstande. I Brasilien blev BTX godkendt til behandling af forskellige bevægelsesforstyrrelser i 1992 og er blevet anvendt med succes til behandling af blefarospasme (BP). Før denne behandling blev indført, blev BP betragtet som en invaliderende tilstand med dårlig respons på oral medicin. Da det er en kronisk sygdom, er det vigtigt at sikre, at behandlingsstrategierne er både sikre og effektive efter lang tids vedligeholdelse, og at patienterne rapporterer tilfredshed med den langvarige behandling.
Da der ikke findes nogen tidligere rapporter om langtidsvirkningerne af BTX i behandlingen af blefaroespasme i vores land, er formålet med denne artikel at beskrive vores resultater efter 10 års erfaring.
METODE
Der blev foretaget en retrospektiv analyse af data fra 30 patienter, der modtog botulinumneurotoksin type A (Botox-Allergan) på Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine (HC-USPSM) i løbet af de sidste 10 år (1993 til 2003) for at beskrive langtidseffekten og bivirkningerne af behandlingen af blefarospasme med BTX. Patienternes tidligere sygehistorie med hensyn til komorbiditeter og tidligere brug af oral medicin eller kirurgiske indgreb blev rapporteret.
Injektionsskemaet blev udført i henhold til 10 symmetriske punkter modificeret fra et oprindeligt skema foreslået af Consky4 (fig. 1). Injektionsstederne blev undertiden ændret afhængigt af de virkninger af toksinet, der blev opnået efter hver anvendelse, enten for at øge dets effektivitet eller for at mindske de kollaterale virkninger. Dosis ved den første anvendelse var normalt 5 enheder pr. punkt. Ved de efterfølgende injektioner blev dosis beregnet på grundlag af det terapeutiske respons og tolerancen.
Anvendelsens effektivitet blev vurderet af patienten på grundlag af en skala over den subjektive grad af funktionel svækkelse (Columbia University Rating Scale)5. Virkningens varighed blev også registreret, og den blev rapporteret af patienten som tidspunktet for maksimal virkning, uden at medregne restvirkninger, når varigheden var meget længere, og mange gange varede den indtil næste anvendelse. Intervallet mellem injektionerne blev fastsat i overensstemmelse med varigheden af den virkning, der blev observeret ved de foregående injektioner. Både doseringen og intervallet mellem hver anvendelse var i overensstemmelse med de generelle anbefalinger til minimering af risikoen for dannelse af BTX-antistoffer ved behandling af neurologiske tilstande6-8. De generelle regler for hver procedure var: anvendelse af den mindste dosis, der gav den bedste effekt; undgåelse af boosterinjektioner; længste interval, der kunne tolereres, og ikke kortere end 3 måneder. Forekomsten af kollateral effekt blev rapporteret af hver patient i en alt-eller-ikke-variabel, der ville pege på, at den var forekommet mindst én gang under behandlingen.
RESULTATER
I alt 379 behandlinger med injektioner af BTX på flere steder blev administreret til 30 patienter med BP i en 10-årig periode. Patienternes gennemsnitsalder ved symptomdebut var 53,1 år (SD 9,87) og gennemsnitsalderen ved behandlingens begyndelse var 58 år. 80 % af dem var kvinder. 22 % af patienterne opfyldte kriterierne for Meiges syndrom (dystonisk hyperaktivitet, der ikke kun påvirker de periokulære muskler, men også musklerne i den nederste del af ansigtet, såsom periorale, kæbe- og platismale muskler9 ), og 23 % af dem havde dystoni, der påvirkede andre kraniale eller cervikale regioner, hovedsageligt cervikal dystoni (66 % af disse patienter). Forud for BTX-behandlingen havde 63 % af patienterne brugt oral medicin mod dystoni (73 % brugte biperiden, 63 % brugte en eller anden benzodiazepin, 21 % brugte baclofen; andre lægemidler blev brugt af et mindretal af patienterne). Kun 15 % af disse patienter rapporterede god respons med orale lægemidler.
Nej treoghalvfems procent af patienterne viste signifikant forbedring med den første BTX-injektion. Den gennemsnitlige forbedring ved den første anvendelse for dem, der reagerede, var 69 %. Det gennemsnitlige respons på injektionerne for dem, der tog oral medicin før BTX-behandlingen, var 74 % og for dem, der ikke brugte medicin, 62 %; denne forskel blev imidlertid analyseret ved hjælp af Student t-test og viste sig ikke at være signifikant (p=0,5272). Den gennemsnitlige opfølgningstid var 4,95 år, gennemsnitlig 12,63 ansøgninger pr. patient og 60,93 enheder pr. ansøgning (SD=19,38). Den gennemsnitlige varighed af forbedringen var 2,64 måneder. Den gennemsnitlige fordel, der blev rapporteret ved den sidste anvendelse af alle patienter, der stadig blev fulgt op, var 71,96 %. Fem patienter opnåede 10 års opfølgning, hos disse var det gennemsnitlige respons for den sidste anvendelse mere end 10 % højere end responset på den første anvendelse, men denne forskel blev ikke analyseret på grund af det lille antal patienter. Generelt var der ingen nedgang i responsen for patienterne i løbet af opfølgningsperioden, som det fremgår af fig. 2.
Bivirkninger, for det meste mindre alvorlige, udviklede sig mindst én gang under behandlingen hos 53 % af patienterne, den hyppigste var ptose (81 %) efterfulgt af diplopi (12,5 %). Seks patienter (20 %) afbrød behandlingen af forskellige årsager. Af disse udviste 3 primær resistens. To af dem havde øjenåbningsapraxi bekræftet ved eletroneuromyografi. En patient fik kun 1 anvendelse uden resultat og afbrød behandlingen. Der var ingen tilfælde af sekundær resistens. En patient, der ikke reagerede tilstrækkeligt på BTX-injektioner i begyndelsen af sin behandling, blev henvist til en neurektomi og præsenterede efter denne procedure tilfredsstillende respons på BTX-applikationer med en gennemsnitlig responsrate på 60 %.
DISCUSSION
Resultaterne viste, at BTX-injektioner gav en meget god responsrate med vedvarende virkninger, mens brugen af oral medicinering var meget utilfredsstillende og ikke forstyrrede responset på BTX-behandlingen. Efter vores mening anbefales et forsøg med oral medicinering (også foreslået i litteraturen10 ), da ventelisten til BTX-behandling i offentlige tjenester normalt er meget lang.
I litteraturen har nogle forfattere offentliggjort lignende resultater af langtidsbehandlinger af forskellige neurologiske bevægelsesforstyrrelser11,12, hyperhydrosis13 samt andre sygdomme14. Om blefarospasme var der nogle tilfælde, der indgik i store behandlingsserier for forskellige neurologiske lidelser, og deres resultater lignede dem, der blev observeret i den foreliggende undersøgelse15. Bekymringer om langtidsbrug af BTX i musklen kan afvises, da Borodic16 viste ingen irreversibel muskelatrofi i en histologisk analyse af orbicularis oculi-musklerne hos 11 patienter, der havde modtaget botulinumtoksin i løbet af 3,5 år.
Den tilsyneladende høje rate af bivirkninger (53 %) kan forklares i denne analyse, da kollaterale virkninger blev scoret, hvis de manifesterede sig mindst én gang. Dette står i kontrast til andre data fra litteraturen17 , som tager hensyn til andelen af injektioner, der er relateret til den kollaterale virkning, blandt det samlede antal injektioner i en kort periode. Dette har en tendens til at reducere procentdelen af rapporterede bivirkninger, da de kan undgås ved hjælp af ændringer i proceduren, hvilket mindsker antallet af kollaterale virkninger ved fremtidige injektioner. Ikke desto mindre blev de kollaterale virkninger godt tolereret i vores serie og var ikke forbundet med afbrydelse af behandlingen. Ptose er relateret til virkningen af BTX på levator palpebrae-musklen, mens diplopi er mere ualmindeligt og normalt er relateret til virkningen af BTX i lateral rectus-musklen18 , enten på grund af overdreven spredning af toksinet eller forkert placering af applikationspunkterne i superior palpebrae. Begge dele kan undgås ved at korrigere injektionsstedet, reducere dosis eller fortynding. Ptosis kan undgås ved at undgå den centrale del af øjenlåget og diplopi ved at placere nålen mere lateralt i forhold til injektionsstedet. Øjenåbningsapraxi er, selv om det er ret ualmindeligt, tidligere blevet sat i forbindelse med BTX-resistens19 , og i vores serie droppede patienterne behandlingen. Selv om sekundær resistens over for blefarospasmebehandling med botulinumtoksin allerede er blevet rapporteret i litteraturen20 , havde ingen af vores patienter denne udvikling.
Samlet set viste resultaterne, at BTX var en sikker og effektiv behandling af blefarospasme, og de fleste af bivirkningerne blev godt tolereret. Niveauerne af respons i den foreliggende undersøgelse var sammenlignelige med dem, der blev opnået i den generelle litteratur. I disse serier henviste de fleste af patienterne til en subjektiv grad af forbedring på mellem 70 % og 90 %20. Afbrydelsen af forskellige årsager var også lav efter 10 års opfølgning. I vores serie blev virkningen opretholdt efter lange behandlingsperioder med en høj grad af patienttilfredshed.
Anerkendelse – For hans hjælp med analysen af data fra patienterne takker vi Dr. Alexandre Maria Santos fra Neurologisk Afdeling, Neurokirurgisk Afdeling, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, for hans hjælp med analysen af data fra patienterne.
1. Moore P. Generelle og kliniske aspekter af behandling med botulinumtoksin. In Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.
2. Erbguth FJ. Historiske noter om botulisme, Clostridium botulinum, botulinumtoksin og ideen om den terapeutiske anvendelse af toksin. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.
3. Misra VP Det ændrede billede af botulinumtoksin. Br Med J 2002;325:1188.
4. Workshop: “Treinamento para aplicação para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial”, ministrado pelo Dr. Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.
5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.
6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum-antistoffer hos dystoniske patienter, der er behandlet med botulinumtoksin af type A: hyppighed og betydning. Neurology 1993;43;43:1715-1718.
7. Dressler D. Klinisk præsentation og håndtering af antistofinduceret svigt af botulinumtoksinbehandling. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.
8. Jankovic J, Schwartz K. Respons og immunresistens over for botulinumtoksinininjektioner. Neurology 1995;45:1743-1746.
9. Tolosa E, Marti MJ. Blefarospasme-oromandibulært dystoni-syndrom (Meiges syndrom): kliniske aspekter. Adv Neurol 1988;49;49:73-84.
10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, Fourth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.
11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Botulinum toxin A behandling af primær hemifacial spasme: en 10-årig multicenterundersøgelse. Arch Neurol 2002;59;59:418-420.
12. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A hos patienter med oromandibulær dystoni: langtidsopfølgning. Neurology 1999;53:2102-2107.
13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Behandling af fokal hyperhidrosis med botulinumtoksin type A: langtidsopfølgning hos 61 patienter. Br J Dermatology 2001;145:289-293.
14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Langtidsopfølgning af achalasipatienter, der er behandlet med botulinumtoksin. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.
15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Langtidseffektivitet af botulinumtoksin A til behandling af forskellige lidelser over en 10-årig periode. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
16. Borodic GE, Ferrante R. Effekter af gentagne botulinumtoxininjektioner på orbicularis oculi-musklen. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.
17. Naumann M, Moore AP. Long-term safety of botulinum toxin type A. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.
18. Dressler D. Botulinumtoksinbehandling. New York:Thieme, 2000:39-93.
19. Krack P, Marion MH. “Apraxia of lid opening” en fokal øjenlågsdystoni: klinisk undersøgelse af 32 patienter. Mov Disord. 1994;9:610-615.
20. Dressler D. Komplet sekundær botulinumtoksinbehandlingssvigt ved blefarospasme. J Neurol 2000;247:809-810.