Farmakoterapeutisk gruppe:

Virkningsstoffer, der virker på renin-angiotensinsystemet, Angiotensin II-antagonister, almindelig, ATC-kode: C09CA06.

Virkningsmekanisme

Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet og spiller en rolle i patofysiologien ved hypertension, hjertesvigt og andre kardiovaskulære lidelser. Det spiller også en rolle i patogenesen for hypertrofi og skader i slutorganerne. De vigtigste fysiologiske virkninger af angiotensin II, såsom vasokonstriktion, aldosteronstimulering, regulering af salt- og vandhomeostase og stimulering af cellevækst, formidles via type 1 (AT1)-receptoren.

Candesartan cilexetil er et prodrug, der er egnet til oral brug. Det omdannes hurtigt til det aktive stof, candesartan, ved esterhydrolyse under absorption fra mave-tarmkanalen. Candesartan er en AIIRA, selektivt for AT1-receptorer, med tæt binding til og langsom dissociation fra receptoren. Det har ingen agonistisk aktivitet.

Farmakodynamiske virkninger

Candesartan hæmmer ikke ACE, som omdanner angiotensin I til angiotensin II og nedbryder bradykininin. Der er ingen virkning på ACE og ingen potentiering af bradykininin eller substans P. I kontrollerede kliniske forsøg, hvor candesartan cilexetil blev sammenlignet med ACE-hæmmere, var forekomsten af hoste lavere hos patienter, der fik candesartan cilexetil. Candesartan binder ikke til eller blokerer ikke andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der er kendt for at være vigtige i den kardiovaskulære regulering. Antagonismen af angiotensin II (AT1)-receptorerne resulterer i dosisrelaterede stigninger i plasma renin-, angiotensin I- og angiotensin II-niveauerne og et fald i plasmaaldosteronkoncentrationen.

Klinisk effekt og sikkerhed

Hypertension

Ved hypertension forårsager candesartan en dosisafhængig, langvarig reduktion af det arterielle blodtryk. Den antihypertensive virkning skyldes nedsat systemisk perifer modstand, uden refleksforøgelse af hjertefrekvensen. Der er ingen indikation af alvorlig eller overdreven første dosis hypotension eller rebound-effekt efter ophør af behandlingen.

Efter indgivelse af en enkelt dosis candesartan cilexetil indtræder den antihypertensive virkning generelt inden for 2 timer. Ved kontinuerlig behandling opnås det meste af blodtryksreduktionen med en hvilken som helst dosis generelt inden for fire uger og opretholdes under langtidsbehandling. Ifølge en metaanalyse var den gennemsnitlige yderligere effekt af en dosisforøgelse fra 16 mg til 32 mg en gang dagligt lille. Under hensyntagen til den interindividuelle variabilitet kan man forvente en effekt, der er større end den gennemsnitlige, hos nogle patienter. Candesartan cilexetil en gang dagligt giver en effektiv og jævn blodtryksreduktion over 24 timer med lille forskel mellem maksimal- og trugvirkning i løbet af doseringsintervallet. Den blodtrykshæmmende virkning og tolerabiliteten af candesartan og losartan blev sammenlignet i to randomiserede, dobbeltblindede undersøgelser hos i alt 1.268 patienter med let til moderat hypertension. Den gennemgående blodtryksreduktion (systolisk/diastolisk) var 13,1/10,5 mmHg med candesartan cilexetil 32 mg en gang dagligt og 10,0/8,7 mmHg med losartan kalium 100 mg en gang dagligt (forskel i blodtryksreduktion 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Når candesartan cilexetil anvendes sammen med hydrochlorthiazid, er blodtryksreduktionen additiv. Der ses også en øget antihypertensiv effekt, når candesartan cilexetil kombineres med amlodipin eller felodipin.

Lægemidler, der blokerer renin-angiotensin-aldosteron-systemet, har en mindre udtalt antihypertensiv effekt hos sorte patienter (normalt en population med lavt reninindhold) end hos ikke-sorte patienter. Dette er også tilfældet for candesartan. I et åbent klinisk erfaringsforsøg med 5 156 patienter med diastolisk hypertension var blodtryksreduktionen under behandling med candesartan signifikant mindre hos sorte end hos ikke-sorte patienter (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan øger den renale blodgennemstrømning og har enten ingen effekt på eller øger den glomerulære filtrationshastighed, mens den renale vaskulære modstand og filtrationsfraktionen reduceres. I et 3-måneders klinisk studie hos hypertensive patienter med type 2-diabetes mellitus og mikroalbuminuri reducerede antihypertensiv behandling med candesartan cilexetil den urinære albuminudskillelse (albumin/kreatinin-forhold, gennemsnit 30 %, 95 % CI 15-42 %). Der foreligger i øjeblikket ingen data om effekten af candesartan på progressionen til diabetisk nefropati.

Virkningerne af candesartan cilexetil 8-16 mg (gennemsnitlig dosis 12 mg) en gang dagligt på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet blev evalueret i et randomiseret klinisk forsøg med 4.937 ældre patienter (i alderen 70-89 år; 21 % i alderen 80 år eller derover) med let til moderat hypertension, der blev fulgt i gennemsnitligt 3,7 år (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Patienterne fik candesartan cilexetil eller placebo med anden antihypertensiv behandling tilsat efter behov. Blodtrykket blev reduceret fra 166/90 til 145/80 mmHg i candesartan cilexetil-gruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i kontrolgruppen. Der var ingen statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt, større kardiovaskulære hændelser (kardiovaskulær dødelighed, ikke-fatale slagtilfælde og ikke-fatale myokardieinfarkter). Der var 26,7 hændelser pr. 1000 patientår i candesartan-gruppen mod 30,0 hændelser pr. 1000 patientår i kontrolgruppen (relativ risiko 0,89, 95 % CI 0,75 til 1,06, p=0,19).

Dual blokade af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede forsøg (ONTARGET (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt brugen af kombinationen af en ACE-hæmmer med en angiotensin II-receptorblokker.

ONTARGET var en undersøgelse, der blev gennemført hos patienter med en fortid med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2-diabetes mellitus ledsaget af tegn på skader på slutorganer. VA NEPHRON-D var en undersøgelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse undersøgelser har ikke vist nogen signifikant gavnlig effekt på renale og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens der blev observeret en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension i forhold til monoterapi. I betragtning af deres lignende farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie designet til at teste fordelen ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorblokker hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge dele. Undersøgelsen blev afbrudt før tid på grund af en øget risiko for negative resultater. Kardiovaskulær død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser af interesse (hyperkaliæmi, hypotension og nyrefunktionsforstyrrelser) blev hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Pædiatrisk population

De antihypertensive virkninger af candesartan blev evalueret hos hypertensive børn i alderen 1 til <6 år og 6 til <17 år i to randomiserede, dobbeltblindede multicenterundersøgelser med 4 ugers dosisdifferentiering.

I børn i alderen 1 til <6 år blev 93 patienter, hvoraf 74 % havde nyresygdom, randomiseret til at modtage en oral dosis candesartan cilexetil suspension 0,05, 0,20 eller 0,40 mg/kg en gang dagligt.

Den primære analysemetode var hældning af ændringen i systolisk blodtryk (SBP) som en funktion af dosis. SBP og diastolisk blodtryk (DBP) faldt 6,0/5,2 til 12,0/11,1 mmHg fra baseline på tværs af de tre doser af candesartan cilexetil. Da der ikke var nogen placebogruppe, er den reelle størrelse af blodtryksvirkningen imidlertid fortsat usikker, hvilket gør det vanskeligt at foretage en endelig vurdering af benefit-risk-balancen i denne aldersgruppe.

I børn i alderen 6 til <17 år blev 240 patienter randomiseret til at modtage enten placebo eller lave, middelhøje eller høje doser af candesartan cilexetil i forholdet 1: 2: 2: 2: 2. For børn, der vejede < 50 kg, var doserne af candesartan cilexetil 2, 8 eller 16 mg en gang dagligt. Hos børn, der vejede > 50 kg, var doserne af candesartan cilexetil 4, 16 eller 32 mg en gang dagligt. Candesartan i puljede doser reducerede SiSBP med 10,2 mmHg (P< 0,0001) og SiDBP (P=0,0029) med 6,6 mmHg i forhold til basislinjen. I placebogruppen var der også en reduktion på 3,7 mmHg i SiSBP (p=0,0074) og 1,80 mmHg for SiDBP (p=0,0992) fra basislinjen. På trods af den store placeboeffekt var alle individuelle candesartan-doser (og alle doser sammenlagt) signifikant overlegne i forhold til placebo. Maksimalt respons i reduktion af blodtrykket hos børn under og over 50 kg blev nået ved henholdsvis 8 mg- og 16 mg-doserne, og effekten plateauede efter dette punkt.

Af de indskrevne var 47 % sorte patienter og 29 % kvinder; gennemsnitsalderen +/- SD var 12,9 +/- 2,6 år. Hos børn i alderen 6 til < 17 år var der en tendens til en mindre effekt på blodtrykket hos sorte patienter sammenlignet med ikke-sorte patienter.

Hjertesvigt

Behandling med candesartan cilexetil reducerer dødeligheden, reducerer hospitalsindlæggelser på grund af hjertesvigt og forbedrer symptomerne hos patienter med systolisk dysfunktion i venstre ventrikel som vist i programmet Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Dette placebokontrollerede, dobbeltblindede undersøgelsesprogram hos patienter med kronisk hjertesvigt (CHF) med NYHA-funktionsklasse II til IV bestod af tre separate undersøgelser: CHARM-Alternativ (n=2 028) hos patienter med LVEF ≤ 40 %, der ikke blev behandlet med en ACE-hæmmer på grund af intolerance (hovedsagelig på grund af hoste, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) hos patienter med LVEF ≤ 40 %, der blev behandlet med en ACE-hæmmer, og CHARM-Preserved (n=3 023) hos patienter med LVEF>40 %. Patienter i optimal CHF-behandling ved baseline blev randomiseret til placebo eller candesartan cilexetil (titreret fra 4 mg eller 8 mg en gang dagligt til 32 mg en gang dagligt eller den højeste tolererede dosis, gennemsnitlig dosis 24 mg) og fulgt i en median på 37,7 måneder. Efter 6 måneders behandling var 63 % af de patienter, der stadig tog candesartan cilexetil (89 %), på måldosis på 32 mg.

I CHARM-Alternative blev det sammensatte endepunkt for kardiovaskulær mortalitet eller første indlæggelse for hjerteinsufficiens signifikant reduceret med candesartan sammenlignet med placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95 %CI: 0,67-0,89, p<0,001). Dette svarer til en relativ risikoreduktion på 23 %. Af candesartan-patienterne oplevede 33,0 % (95 %CI: 30,1 til 36,0) og af placebo-patienterne 40,0 % (95 %CI: 37,0 til 43,1) dette endepunkt, absolut forskel 7,0 % (95 %CI: 11,2 til 2,8). Det var nødvendigt at behandle 14 patienter i hele undersøgelsens varighed for at forhindre, at en patient døde af en kardiovaskulær hændelse eller blev indlagt til behandling for hjertesvigt. Det sammensatte endepunkt for dødelighed af alle årsager eller første hospitalsindlæggelse for hjerteinsufficiens blev også reduceret signifikant med candesartan HR 0,80 (95 %CI: 0,70-0,92, p=0,001). Af candesartan-patienterne oplevede 36,6 % (95 %CI: 33,7 til 39,7) og af placebo-patienterne 42,7 % (95 %CI: 39,6 til 45,8) dette endepunkt, absolut forskel 6,0 % (95 %CI: 10,3 til 1,8).

Både mortalitets- og morbiditetskomponenterne (CHF-indlæggelse) i disse sammensatte endepunkter bidrog til de gunstige virkninger af candesartan. Behandling med candesartan cilexetil resulterede i forbedret NYHA-funktionsklasse (p=0,008).

I CHARM-Added blev det sammensatte endepunkt for kardiovaskulær mortalitet eller første indlæggelse for hjerteinsufficiens reduceret signifikant med candesartan sammenlignet med placebo, HR 0,85 (95 %CI: 0,75-0,96, p=0,011). Dette svarer til en relativ risikoreduktion på 15 %. Af candesartan-patienterne oplevede 37,9 % (95 %CI: 35,2 til 40,6) og af placebo-patienterne 42,3 % (95 %CI: 39,6 til 45,1) dette endepunkt, absolut forskel 4,4 % (95 %CI: 8,2 til 0,6). Det var nødvendigt at behandle 23 patienter i hele undersøgelsens varighed for at forhindre, at en patient døde af en kardiovaskulær hændelse eller blev indlagt på hospitalet til behandling af hjertesvigt. Det sammensatte endepunkt for dødelighed af alle årsager eller første hospitalsindlæggelse for hjerteinsufficiens blev også reduceret signifikant med candesartan, HR 0,87 (95 %-KI: 0,78-0,98, p=0,021). Af candesartan-patienterne oplevede 42,2 % (95 %CI: 39,5 til 45,0) og af placebo-patienterne 46,1 % (95 %CI: 43,4 til 48,9) dette endepunkt, absolut forskel 3,9 % (95 %CI: 7,8 til 0,1). Både mortalitets- og morbiditetskomponenterne af disse sammensatte endepunkter bidrog til de gunstige virkninger af candesartan. Behandling med candesartan cilexetil resulterede i forbedret NYHA-funktionsklasse (p=0,020).

I CHARM-Preserved blev der ikke opnået nogen statistisk signifikant reduktion i det sammensatte endepunkt for kardiovaskulær mortalitet eller første indlæggelse for hjerteinsufficiens, HR 0,89 (95 %CI: 0,77 til 1,03, p=0,118).

Den samlede dødelighed var ikke statistisk signifikant, når den blev undersøgt separat i hver af de tre CHARM-undersøgelser. Dog blev dødeligheden af alle årsager også vurderet i de sammenlagte populationer, CHARM-Alternative og CHARM-Added, HR 0,88 (95 %CI 0,79-0,98, p=0,018) og alle tre undersøgelser, HR 0,91 (95 %CI 0,83 til 1,00, p=0,055).

De gavnlige virkninger af candesartan var konsistente uanset alder, køn og sideløbende lægemiddel. Candesartan var også effektivt hos patienter, der tog både betablokkere og ACE-hæmmere samtidig, og fordelen blev opnået, uanset om patienterne tog ACE-hæmmere i den måldosis, der anbefales i behandlingsretningslinjerne, eller ej.

I patienter med hjerteinsufficiens og nedsat systolisk funktion i venstre ventrikel (venstre ventrikulær ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) nedsætter candesartan den systemiske vaskulære modstand og det pulmonale kapillære kiletryk, øger plasma reninaktiviteten og angiotensin II-koncentrationen og nedsætter aldosteronniveauet.