Hvad er CGRP?
Neuropeptidet calcitonin genrelateret peptid (CGRP) er en meget potent vasodilator, som spiller en vigtig rolle i migrænepatofysiologien.
Det blev først identificeret for over 30 år siden og findes som to isoformer, den ene i det perifere nervesystem og centralnervesystemet (α-CGRP) og den anden (β-CGRP) hovedsageligt i det enteriske nervesystem omkring tarmene.1
CGRP og dets receptorer er mål for nye terapier til forebyggelse og akut behandling af migræne.
Hvad er beviserne for, at CGRP spiller en rolle i migrænepatofysiologien?
Der er nu mange beviser, der støtter CGRPs rolle i migræne.2 I 1990 viste en undersøgelse, at CGRP frigives i den ydre halsvenen under hovedpinefasen af migræne hos patienter med eller uden aura3 . Siden da har en række undersøgelser vist, at CGRP frigives, når trigeminusganglionen stimuleres og under alvorlige migræneanfald.1,2 Desuden har det vist sig, at CGRP-administration udløser migræne hos patienter, og at reversering af et migræneanfald med effektiv triptanbehandling normaliserer CGRP-niveauerne.1,2 Forskning har vist, at CGRP-niveauerne i blodet er betydeligt højere hos kvinder med en migrænehistorie.4
Da CGRP synes at være en integreret del af det kliniske udtryk for migræne, tilbyder CGRP-blokade en værdifuld strategi til behandling af migræne.
Hvilke metoder er blevet anvendt til at målrette CGRP eller dets receptor?
I første omgang blev der udviklet en række små molekylære CGRP-receptorblokkere, som viste klinisk effekt ved akut migræne og gav bevis for konceptet, at målretning af CGRP var en effektiv migrænestrategi. De tidlige midler var imidlertid vanskelige at fremstille i en oral formulering eller havde toksicitetsproblemer.
Sucessoriske undersøgelser viste, at humaniserede monoklonale antistoffer, der blokerer CGRP-aktivitet, var både effektive og veltolereret til forebyggelse af migræne. Disse administreres subkutant eller intravenøst.5 Fire monoklonale antistoffer – erenumab , galcanezumab , fremanezumab og eptinezumab (Vyepti) – er godkendt i et stigende antal lande til forebyggende behandling af episodisk eller kronisk migræne.
Som følge af fortsat forskning i små molekylære CGRP-receptorblokkere blev der udviklet nye orale midler i “gepant”-klassen af lægemidler til akut behandling af migræne, og disse har vist sig at have en god effekt- og sikkerhedsprofil.6,7 To lægemidler er blevet godkendt, ubrogepant og rimegepant , og andre midler er under udvikling
Hvad er potentialet for anti-CGRP-behandlinger til patienter med migræne?
Kliniske forsøg bekræfter, at monoklonale CGRP-antistoffer er effektive hos patienter med svært behandelig migræne, som ikke reagerer på flere klasser af andre migrænemedicinpræparater. 8-10 Langtidsdata fra undersøgelser af migræneforebyggelse er begyndt at vise, at virkningen og tolerabiliteten af monoklonale CGRP-antistoffer er vedvarende i perioder på op til fem år11,12 . Der er også tegn på, at disse behandlinger er effektive hos patienter med refraktær migræne og med co-morbiditeter.
Førende internationale kliniske eksperter har beskrevet disse midlers tolerabilitet og kliniske effektivitet som “et gennembrud inden for migræneterapi, hvor der siden triptanerne ikke har været nogen fremragende udvikling i behandlingen af denne invaliderende tilstand. “1
Sammenfatninger af de kliniske forsøgsdata er tilgængelige her.
- Karsan N, Goadsby PJ. CGRP-mekanisme antagonister og migrænebehandling. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. Migræne og det trigeminovaskulære system-40 years and counting. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Interictal stigning i CGRP-niveauet i perifert blod som en biomarkør for kronisk migræne. Neurology 2013;81;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. Nye terapeutiske tilgange til forebyggelse og behandling af migræne. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 12. pii: S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Sikkerhed og tolerabilitet af ubrogepant efter intermitterende, højfrekvent dosering: Randomiseret, placebokontrolleret forsøg hos raske voksne. Cephalalgia. 2019 Sep 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo til migræneforebyggelse hos patienter med dokumenteret svigt til op til fire migræneforebyggende medicinklasser (FOCUS): et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, fase 3b-studie. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Positivt respons på galcanezumab efter behandlingssvigt på onabotulinumtoxinA hos patienter med migræne: post hoc-analyser af tre randomiserede dobbeltblindede undersøgelser. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Langtidseffekt og sikkerhed af erenumab i migræneforebyggelse: Resultater fra en 5-årig, åben behandlingsfase i et randomiseret klinisk forsøg. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Langtidssikkerhed, tolerabilitet og effekt af fremanezumab i forbindelse med migræne: en randomiseret undersøgelse. Neurology 2020 Nov 3;95(18);95(18):e2487-e2499