Corticobasal ganglionær degeneration (CBGD)

Timothy C. Hain, MD – Seneste opdatering: 25 juli, 2020 . Se også indekssiden og siden om nært beslægtede syndromer i PSP.

Vi er interesserede i CGBD, fordi det er forbundet med en langsommelse af øjenbevægelser.

Corticobasal ganglionær degeneration, også kendt som Corticobasal degeneration eller corticobasalt syndrom (CBS). Vi vil kalde det CBGD. CBGD er en sjælden progressiv neurologisk lidelse, der er karakteriseret ved en kombination af parkinsonisme og kortikal dysfunktion. Det er en sjælden sporadisk progressiv lidelse, der først blev rapporteret i 1968. CBGD synes at være MEGET nært beslægtet med en anden, mindre sjælden, sporadisk neurodegenerativ lidelse ved navn Progresive Supranuclear Palsy (PSP) . Ved CBGD dominerer de kognitive symptomer, mens det ved PSP er øjenbevægelsessymptomer, der dominerer billedet. De har dog ofte den samme genetik, så de er sandsynligvis bare den samme sygdom, set med forskellige neurologiske subspecialers øjne.

Parkinsonismen ved CBGD er generelt et asymetrisk akinetisk stift syndrom, der ikke reagerer på levodopa, og som ligner det ved multipel systematrofi og PSP. Øjenbevægelsesabnormaliteter er almindelige, som i PSP, og der kan ses en supranuclear gaze palsy som i PSP. I betragtning af de patologiske ligheder mellem CBGD og PSP forekommer det sandsynligt, at de blot er to “ansigter” af den samme sygdom, måske blandet med andre obskure neurologiske tilstande, som tilfældigvis kan forårsage en lignende konstellation af fund. Internettet har gjort det lettere at finde tilfælde.

Armstrong-kriterierne (2013) skitserede syndromer af CGBD, der er forbundet med patologien. Disse kan findes online: “https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590050/ . De giver træk ved 5 fænotyper af CGBD, herunder “sandsynlige”, “mulige”, frontalt adfærdsmæssigt-spatialt syndrom, en variant af primær progressiv afasi og en variant, der ligner PSP. De skitserede også diagnostiske kriterier, som omfattede de ovenfor nævnte “syndromer”. Der er helt sikkert overlapning her med PSP.

Neuroradiologiske billeddannelsesundersøgelser i CBGD viser kortikal atrofi, som kan være symmetrisk eller asymmetrisk. Andre kortikale tegn omfatter

• Alien limb phenomenon
• Apraxi
• Dysphasi
• Kortikalt sensorisk tab
• Pyramidale tegn

Foreslåede diagnostiske kriterier omfatter mindst tre af følgende:

• bradykinesi og rigiditet, der ikke reagerer på levodopa
• fremmede lemfænomener
• kortikale sensoriske tegn
• fokale lemfænomener
• dystoni
• action tremor
• myoklonus

Symptomet “fremmede lemmer” er meget specifikt, men det er ikke nødvendigt for diagnosen. Armlevitation, der ligner alien limb-fænomener, er blevet rapporteret i PSP (Barclay et al, 1999), som bestemt også kan vise fokal limb dystoni og bradykinesi. Andre aspekter af dette billede kan let forveksles med andre neurodegenerative sygdomme som Alzheimers eller Picks sygdom, og faktisk er selv erfarne klinikere kun korrekte i 50 % af tilfældene eller mindre, når de vurderes ud fra patologiske kriterier. Begyndelsen i det sjette eller syvende årti er typisk. Sygdomsprogressionen er hurtigere end ved parkinsonisme, men svarer til den ved PSP. For nylig er det blevet dokumenteret, at sprogforstyrrelser er hyppige (Frattali et al, 2000).

Forfatteren af denne side stødte på en patient med “fremmede lemmer”, med en hurtigt fremadskridende ataksi. Hun gik fra at være gangbesværet til at være kørestolsbundet på kun 3 uger. Diagnosen ved obduktionen var ikke CBGD, men snarere prionsygdom (f.eks. Creutzfeldt-Jacob). Den hurtige progression her betød retrospektivt, at denne patient ikke havde CBGD, da denne type sygdomme ikke bevæger sig så hurtigt.

Andre patienter, som forfatteren af denne side har set, der bærer diagnosen CGBD, har ikke fået foretaget obduktion, og deres diagnoser er derfor fortsat ikke fastslået.

Patologi.

Der er neuronalt tab og gliose og hævede achromatiske neuroner (ballonneuroner) findes i alle kortikale lag, men især i de overlegne frontale og parietale gyri. Der er omfattende tab af myeliniserede axoner i den hvide substans. Der kan ses spredte neuronale inklusioner, der ligner Pick-legemer. Ballonerede neuroner er stærkt reaktive for fosforylerede neurofilamenter og kan omfatte tau-proteinet (se nedenfor) (Dickson et al., 1986). Der ses også neuronalt tab og gliose i kerner i basalganglierne. Lewy bodys og neurofibrillære tangles er fraværende. I substantia nigra ses neuronalt tab med extraneuronalt melanin, gliose og neurofibrillære inklusioner, kaldet “corticobasale organer”.

Test — især øjenbevægelse

CGBD ligner formodentlig PSP i sin oculomotoriske adfærd, da den samme genetiske sammensætning kan resultere i begge lidelser (Tuite et al, 2009), men meget lidt er blevet offentliggjort. I betragtning af denne lidelses sjældenhed samt diagnosens uklarhed forekommer det os at være for tidligt at drage solide konklusioner i betragtning af denne lidelses sjældenhed og diagnosens uklarhed. Garbutt et al. (2008) antydede, at kun PSP-patienter viste en langsommelighed i saccaderne, mens der blev fundet abnormiteter i saccadic gain både i CBGD og PSP. Pierrot-Deseilligny og Rivaud-Pechoux (2003) foreslog, at der var “infrakliniske oculomotoriske anomalier” (hvad det end betyder), og især saccader med lang latenstid.

Vi har mødt flere patienter med CBGD-fænotype i vores praksis (naturligvis ikke bekræftet ved obduktion), og vi opnåede en fuld roterende stolstest på en af dem. Den patient, der præsenteres nedenfor, havde en klassisk præsentation med afasi, fremmed hånd, ataksi og fald, men har de samme oculomotoriske fund som PSP.

Rokker med firkantede bølger. Denne patient havde ingen evne til at konvergere.

Lange saccader (især opadgående, men også horisontalt)

Og måske det mest karakteristiske for patienter af PSP-typen var en forstyrrelse af hurtige faser, hvor øjet “hang op” i orbita. Ved testning med roterende stol ses dette ved en uoverensstemmelse mellem trinresponser og sinusformet testning, idet øjet “hænger” ved trinresponser af “DC”-typen, men klarer sig bedre ved den højfrekvente roterende stol. Hurtige faser er en type automatisk hurtig (saccadisk) øjenbevægelse.

Video af dårlig vertikal undertrykkelse hos patient med CGBD (7 meg, wmv-fil)

Denne “hang up”-adfærd, dvs. dårlige hurtige faser, kan ses på sengekanten, men ligesom i PSP er det langt værre for vertikal. Filmen ovenfor viser aflysning på sengekanten — et lys er tændt i Micromedical-videobrillen, og patienten blev bedt om at se på lyset. Hovedet blev derefter først drejet lodret og derefter vandret. Det er meget tydeligt, at der ikke er nogen hurtige faser for vertikal, men rimeligt gode hurtige faser for horisontal. Dette er også den typiske situation for PSP-patienter. På sengekanten kan man normalt se dette selv uden beskyttelsesbriller. Vi finder det lettest at bruge en “queen square”-reflekshammer med “pessar”-enden på panden, og lade patienten se på toppen. Dette giver et mål, der bevæger sig med hovedet. Vi mener, at denne observation kunne gøres til en diagnostisk test for PSP og CGBD, da den er ret nem og samtidig meget følsom. Dispariteten mellem horisontal og vertikal er nøglen.

I det enkelte spor nedenfor kan man se “hang up”-problemet. Dette er horisontalt snarere end vertikalt.

Der er stadig gevinst ved “omdrejningspunktet”, men derefter går øjet “flat line”, når det løber ind i kredsløbet. Lignende “hang ups” kan ses i andre supranukleære øjenbevægelsesforstyrrelser, herunder SCA7.

På sengekanten kan dette ses ved at lade patienten forsøge at undertrykke sit VOR, fremkaldt af sinusformet bevægelse af hovedet med ca. 1 hz, mens han kigger på et fikseringsmål inden for gogglen. Horisontalt er der hurtige faser. Vertikalt går øjet op og ned med goggles.

Vi mener, at de oculomotoriske fund ved CGBD er identiske med dem ved PSP.

Andre typer af test ved CGBD.

Andre områder end oculomotorisk testning omfatter kognitiv testning. CGBD-patienter kan have problemer med eksekutive funktioner, afasi, apraksi, adfærdsændringer og visuel rumlig dysfunktion, med relativt bevaret episodisk hukommelse.

MRI- og CT-scanninger kan i begyndelsen være normale, men til sidst ses asymmetrisk kortikal atrofi hos omkring halvdelen af patienterne, med mere atrofi i det frontoparietale område.

Differentialdiagnose:

CBGD er vanskelig at diagnosticere i de tidlige stadier, og erfarne undersøgere diagnosticerer typisk korrekt mindre end 50% af tiden (Litvan et al, 1997). Man kan spørge sig selv, om den overhovedet kan diagnosticeres, da der er tale om en progressiv sygdom, der overlapper med MSA og PSP. CBGD og kan være umulig at skelne fra PSP eller en striato-niagral type af MSA. Da der udvikles flere kortikale tegn i senere stadier, kan nedenstående sygdomme måske være mulige at adskille, men man kan argumentere for, at dette blot er at “splitte” patienter op efter deres progressionsmønster. Da den diagnostiske følsomhed er ringe, er neuropatologisk bekræftelse fortsat den gyldne standard. Selv her kan man spørge sig selv, om denne lidelse kan defineres tilstrækkeligt præcist til at være nyttig.

• Parkinsonisme
• PSP (progressiv supranuklear lammelse, relateret til tau)
• MSA (multipel systematrofi)
• Picks sygdom

Mens CBGD-patienter har normal saccadehastighed, kan dette være et artefakt i forbindelse med case-definitionen. Hvis PSP og CBGD har den samme patologiske mekanisme (se ovenfor og nedenfor), kan de simpelthen være to forskellige præsentationer af den samme sygdom.

Som nævnt ovenfor er den fremmede hånd ikke specifik, og forfatteren af denne side er stødt på en patient med CJD, der efterlignede CBGD.

Patologi: Årsagen til CBGD er i øjeblikket ukendt, men da tau-proteinet akkumuleres i denne lidelse, kan den være relateret til en mutation i tau-genet. (Higgins et al, 1999). Tau er et mikrotubulusbindende protein, der normalt er rigeligt forekommende i neuroner. Andre “tauopatier” omfatter Alzheimers sygdom, Picks sygdom, frontotemporal demens og parkinsonisme, ALS-parkinson demenskompleks fra Guam og progressiv supranuklear lammelse (PSP) (Higgins et al., 1999). Ifølge Di Maria et al (2000) og Houlden et al (2001) og Tuite et al (2005) deler CBGD den samme tau haplotype som PSP-patienter (se ovenfor), hvilket tyder på, at både CBGD og PSP har den samme genetiske baggrund og muligvis den samme pathoogske mekanisme. Neuropatologer foreslår, at der er nogle subtile forskelle mellem tau i CGBD i forhold til PSP.

I henhold til Cho et al (2017) “udviste patienter med CBS asymmetrisk øget (18)F-AV-1451-binding i putamen, globus pallidus og thalamus contralateral til den klinisk mere berørte side og i den ipsilaterale globus pallidus og dentate nucleus.” Det tyder på, at der er mere tau i disse områder.

Prognose

I lighed med andre nært beslægtede sygdomme som PSP eller MSA udvikler CGBD sig gradvist frem til døden. Medianoverlevelsen er blevet rapporteret som værende mellem 5,5 og 7,9 år. Den hyppigste dødsårsag er komplikationer som følge af immobilitet eller dysfagi, f.eks. lungebetændelse eller sepsis.

Patienter med CGBD (eller PSP) udvikler sig ikke over uger. De får det værre over år. Hvis en patient får det værre i løbet af uger, skal man tænke på noget andet (måske CJD-sygdom).

Konventionel behandling af CGBD.

CBGD-patienter reagerer ligesom PSP-patienter ikke på levodopa-behandling (standardbehandlingen for parkinsonisme), og der findes ingen specifikke neuroprotektive behandlinger eller medicin, der giver en betydelig symptomatisk fordel. Selv om der er klinikere, der tilbyder riluzol som behandling af disse typer af lidelser, er vi ærligt talt tvivlende over for, at de tilbyder nogen fordel end håb, fordi dette er en situation af typen “køerne ud af stalden”. Vi mener, at rapporter, der antyder, at riluzole forbedrer denne sygdom eller lignende sygdomme, sandsynligvis skyldes små stikprøvestørrelser eller ønsketænkning.

Depression er almindelig, og behandling af denne er hensigtsmæssig.

Løbehjælpemidler eller kørestole kan være nødvendige for at afhjælpe ubalancen.

Behandlingen er baseret på hensigtsmæssig brug af hjælpemidler, forebyggelse af medicinske komplikationer og hensigtsmæssig brug af sygepleje. Patienter med CBGD og plejere bør tidligt fastlægge planen vedrørende invasiv pleje — intubation, ernæringsslanger, da disse spørgsmål næsten med sikkerhed vil dukke op i løbet af sygdomsforløbet. Det er ikke alle patienter, der ønsker at dø i en respirator. Det er bedst at gøre det klart på et tidligt tidspunkt, hvad personen med CBGD ønsker med hensyn til forskellige former for invasiv behandling, og sørge for, at de bliver gennemført, på trods af vores medicinske systems sædvanlige mission om at opretholde livet for enhver pris.

• Armstrong, M. J., et al. (2013). “Kriterier for diagnosticering af corticobasal degeneration”. Neurology 80(5): 496-503.
• Barclay CL, Bergeron C, Lang AE. Armlevitation ved progressiv supranuklear lammelse. Neurology 1999:52:879-882
• Cho, H., et al. (2017). “(18)F-AV-1451 binder sig til motorisk relateret subkortikalt gråt og hvidt stof i corticobasalt syndrom.” Neurology 89(11): 1170-1178.
• Di Maria et al. Corticobasal degeneration deler en fælles genetisk baggrund med progressiv supranuclear palsy. Ann Neurol 2000:47:374-377
• Dickson DW m.fl. Ballonerede neuroner i udvalgte neurodegenerative sygdomme indeholder fosforylerede neurofilamentepitoper. Acta Neuropathol 71:216-223, 1986)
• Frattali CM m.fl. Sprogforstyrrelser ved corticobasal degeneration. Neurology 2000:54:990-992
• Garbutt, S., m.fl. “Oculomotorisk funktion i frontotemporal lobar degeneration, beslægtede lidelser og Alzheimers sygdom”. Brain 131(Pt 5): 1268-1281.
• Higgins JJ, Litvan I, Nee LE, Loveless BS. En mangel på R406W tau-mutationen i progressiv supranuclear palsy og corticobasal degeneration. Neurology 1999:52:404-406
• Houlden H m.fl. Corticobasal degeneration og progressiv supranuklear lammelse deler en fælles tau haplotype. Neurology 2001:56:1702-6.
• Koller WC, Montgomery EB. Spørgsmål i forbindelse med tidlig diagnose af Parkinsons sygdom. Neurology 1997:49 (Suppl 1), S10-25.
• Litvan I, m.fl. Nøjagtighed af den kliniske diagnose af corticobasal degeneration: en klinisk-patologisk undersøgelse. Neurology 1997:48:119-125
• Pierrot-Deseilligny, C. og S. Rivaud-Pechoux (2003). “.” Rev Neurol (Paris) 159(5 Pt 2): 3S75-81.
• Riley DE, Lange AE, Lewis A, et al. Cortico-basal ganglionær degeneration. Neurology 1990;40:1203-1212
• Tuite, P. J., et al. (2005). “Klinisk og patologisk bevis for kortikobasal degeneration og progressiv supranuklear lammelse i familiær tauopati.” Arch Neurol 62(9): 1453-1457.