Forskningsartikel – Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (2017) Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (Special Issue 2-2017)

En sammenligning af spot urin protein-kreatinin ratio med 24 timers urinproteinudskillelse til forudsigelse af proteinuri ved præeklampsi.

Nedaa Obeid1*, Ruth O’Kelly2, Feras Abu Saadeh3, Vivion Crowley2, Sean Daly1

1Department of Obstetrics and Gynaecology, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irland

2Department of Biochemistry, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irland

3Department of Gynaecology, St. James’s Hospital, Dublin, Irland

*Korresponderende forfatter: Dr. Nedaa Obeidi
Afdelingen for obstetrik og gynækologi
Coombe Women and Infants University Hospital
Dublin
Irland
Tel: 00353877407398
E-mail: 00353877407398
E-mail:

Accepteret dato: March 23, 2018

Citation: Obeid N, O’Kelly R, Saadeh FA, et al. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine protein excretion for prediction ofproteinuria in preeclampsia. Res Rep Gynaecol Obstet. 2018;2(1):11-15

Abstract

Objektiv: At undersøge sammenhængen mellem PCR i spoturin og 24-timers proteinudskillelse i urinen hos patienter, der vurderes for præeklampsi. Population eller prøve: 98 gravide kvinder med mistanke om præeklampsi og en gestationsalder på mere end 20 uger.

Metoder: En tilfældig urinprøve blev indsamlet umiddelbart før eller efter 24-timers urinsamling. Protein-kreatinin-forholdet blev beregnet ved at dividere urinproteinkoncentrationen med urin-kreatininkoncentrationen, og korrelationen med 24-timers urinproteinudskillelsen blev vurderet.

Resultater: PCR ved en grænseværdi på 0,02 g/mmol (0,18 g/g) havde en sensitivitet og en specificitet på henholdsvis 97,6 % og 44 % ved forudsigelse af proteinuri på 300 mg/24 timer. Den positive prædiktive værdi var 58 %, og den negative prædiktive værdi var 96 %.

Konklusion: Der er en stærk korrelation mellem spot PCR og 24-timers urinproteinopsamling. PCR kunne være et fornuftigt alternativ for klinikere med henblik på at reducere deres afhængighed af 24-timers urinopsamling.

Nøgleord

Preeklampsi, Proteinurea, Protein kreatinin ratio

Abkortelser

PCR: Protein Creatinine Ratio

Indledning

Preklampsi og eklampsi er den tredje vigtigste årsag til mødredødelighed på verdensplan og er en af de vigtigste årsager til perinatal dødelighed og morbiditet. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anslår, at omkring 600 000 kvinder dør hvert år af præeklampsi . Præeklampsi komplicerer 2-8 % af alle graviditeter; det er en multisystemisk endothelial sygdom, som fører til øget permeabilitet af glomerulær basismembran for protein med deraf følgende proteinuri. Præeklampsi diagnosticeres ved forhøjet blodtryk (systolisk ≥ 140 og diastolisk ≥ 90) og proteinuri (>300 mg/24 timer) efter den 20. svangerskabsuge hos en tidligere normotensiv patient uden proteinuri.

Måling af proteinudskillelse over en 24-timers urinperiode er blevet betragtet som guldstandard for kvantitativ evaluering af proteinuri under graviditet . Selve indsamlingen er imidlertid tidskrævende, hvilket fører til forsinkelser i diagnosen eller endog til manglende diagnoser. Desuden er den ubelejlig for kvinderne og det kliniske personale, har omkostningsmæssige konsekvenser og er udsat for fejl som f.eks. ufuldstændig opsamling. Der er behov for en hurtig, pålidelig, acceptabel og omkostningseffektiv alternativ test.

Protein-kreatinin-forholdet (PCR) er blevet foreslået som en alternativ test til diagnosticering af præeklampsi . Der er påvist en god korrelation mellem PCR og 24 timers proteinudskillelse i en ikke-gravid patientpopulation med andre nyresygdomme såsom nyretransplantation, lupus og diabetisk nefropati . En lignende positiv korrelation mellem de to test er blevet påvist i mange undersøgelser af gravide kvinder, og International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy har accepteret denne test til at identificere betydelig proteinuri . PCR er imidlertid ikke blevet anvendt i vid udstrækning i klinisk praksis, da der ikke er enighed om den mest hensigtsmæssige tærskelværdi, og nogle undersøgelser har rapporteret modstridende resultater. PCR ville være en meget nyttig test, da den er hurtig, billig og praktisk for patienter og personale.

Sigtet med vores undersøgelse var at undersøge sammenhængen mellem PCR i punkturin og 24-timers proteinudskillelse i urinen hos patienter, der vurderes for præeklampsi, og dens værdi i forbindelse med forudsigelse af signifikant proteinuri hos præeklamptiske patienter.

Metoder

En prospektiv kohorteundersøgelse blev udført på gravide kvinder med mistanke om præeklampsi og en gestationsalder på mere end 20 uger, vi inkluderede kvinder med risikofaktorer for præeklampsi på grundlag af kliniske fund, der omfatter en eller flere af følgende: hypertension, ødem og nyopstået proteinuri på urinprøvestik. Kvinder med kendt nyresygdom, kronisk hypertension eller urinvejsinfektion blev udelukket. Undersøgelsen blev gennemført på et tertiært barselscenter med mere end 9 000 fødsler om året (Coombe Women and Infants University Hospital) mellem september 2008 og oktober 2009, og undersøgelsen blev godkendt af hospitalets etiske komité.

Den 24-timers indsamling blev udført som indlagt, hvis det var klinisk indiceret; ellers blev den udført som ambulant. En tilfældig urinprøve blev indsamlet enten før eller efter 24-timers urinopsamlingen, koncentrationen af totalprotein i urinen blev målt ved hjælp af Beckman Coulter urin/CSF-proteinreagens (OSR 6170) fotometrisk farvetest med pyrogallolrødt og molybdat (Beckman Coulter AU640 kemianalysator), og urinkreatininniveauet blev målt med Beckman Coulter Kreatinin (OSR 6178), kinetisk farvetest (Jaffe-metoden) – perikum i alkalisk medium (Beckman Coulter AU640 kemianalysator). Forholdet blev beregnet ved at dividere urinproteinkoncentrationen med urinkreatininkoncentrationen, og korrelationen med 24-timers proteinudskillelsen i urinen blev vurderet. Forholdet udtrykt som g/mmol. Sensitivitet, specificitet og prædiktive værdier af den tilfældige urin-PCR ved forskellige grænseværdier til forudsigelse af signifikant proteinuri blev vurderet under hensyntagen til 24-timers urinproteinudskillelsen som guldstandard.

Der blev tegnet en ROC-kurve (receiver operating characteristic), og arealet under kurven blev beregnet, idet en værdi nærmende 1 repræsenterede en perfekt test. Spearmans rhotest blev anvendt til at evaluere korrelationen mellem randomurin-PCR og 24-timers proteinudskillelse i urinen, og en P-værdi på under 0,05 blev anset for signifikant. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS software (statistical package for socialsciences, version 21).

Resultater

Tabel 1. Demografiske og kliniske karakteristika for patienterne efter tilstedeværelse eller fravær af signifikant proteinuri i en 24-timers urinopsamling (n=96).

I den 24-timers urinopsamling var den gennemsnitlige urinvolumen1800 ml ( SD=973 ml), 44% af patienterne havde signifikantproteinuri, som er lig med eller mere end 0.3 g i 24-timersurinopsamlingen, af disse havde 33% proteinuri mere end 1 g i 24 timer.

Sensitiviteterne, specificiteterne, positive og negative prædiktive værdier for PCR blev beregnet afhængigt af den anvendte cut-off; vi fremhævede to klinisk relevante cut-off værdier. En grænseværdi på 0,02 g/mmol (0,18 g/g) havde en sensitivitet og en specificitet på henholdsvis 97,6 % og 44 %. Den positive prædiktive værdi var58 %, og den negative prædiktive værdi var 96 %, En cut off på 0,03g/mmol (0,27 g/g) havde en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 86 % og76 %, den positive prædiktive værdi var 73 %, og den negative prædiktive værdi var 87 % (tabel 2).

Tabel 2. Sensitivitet, specificitet, negativ og positiv prædiktiv værdi for spot-testen i forhold til 24-timers urinproteinopsamling.

Figur 1: Receiver operating characteristic curves (ROC’er) for urinprotein-kreatinin-forholdet. Arealet under ROC-kurven for urinprotein-kreatinin-forholdet er 0,88 (95 % CI 0,81 til 0,96). Arealerne under kurvea er signifikant forskellige (P<0,001).

Figur 2: Korrelationen mellem spot PCR og 24 timers urinproteinopsamling (Spearmans rho=0.7, P<0,0001).

Diskussion

Fundet af signifikant proteinuri er en væsentlig komponenti diagnosen af præeklampsi med dens risiko for maternel ogperinatal morbiditet og mortalitet. Tidlig diagnose og behandling af præeklampsi er afgørende for forebyggelse af eklampsi.På den anden side er en præcis diagnose vigtig for at forebygge unødvendige indgreb hos hypertensive gravide, hvad enten det drejer sig om yderligere undersøgelser eller behandling.

Selv om 24 timers urinopsamling til estimering af det samlede proteinindhold, enten som ambulant eller indlagt, stadig anvendes som guldstandardtest, har den mange begrænsninger: der er en iboende tidsforsinkelse, og den er ubekvem for både patienter og personale. Desuden er der mulighed for fejl, f.eks. ufuldstændig opsamling, hvilket kan føre til manglende diagnoser. PCR kan være en praktisk alternativ test, som kan minimere sådanne fejl og lette en hurtig klinisk beslutningstagning. Det er også en test, der hurtigt kan gentages i en klinisk situation, der er under udvikling. Dette vil også påvirke sundhedsudgifterne, f.eks. personaletid og udgifter til indlæggelse, og mindske patienternes angst, mens de venter på resultaterne.Selv om PCR-forholdet viser lovende diagnostisk værdi, er der imidlertid behov for en balance mellem sensitivitet og specificitet, som er baseret på en valgt tærskelværdi, og testens rolle som tillægs-, screenings- eller erstatningstest. I sidste instans er det ikke nødvendigt med nøjagtighed i diagnosen af præeklampsi, og derfor mener vi, at dette er et vigtigt spørgsmål.

Brug af PCR til at erstatte 24-timers urinproteinmåling ville ideelt set anvende et grænseværdieniveau, der maksimerer sensitivitet og specificitet for at begrænse antallet af falsk negative resultater og dermed forhindre uopdaget præeklampsi med risiko for alvorlig morbiditet og mortalitet for mor og barn. Det er også ønskeligt at begrænse antallet af falske positive resultater hos kvinder, som i så fald vil blive underkastet øget overvågning og muligvis en for tidlig fødsel. Hvis PCR anvendes som en screeningtest, hvor positive resultater kræver en 24-timers urinudtagning for at verificere en betydelig proteinuri, skal antallet af falsk negative resultater minimeres. Dette vil gøre det muligt at identificere falske positive resultater ved den anden test, og følsomheden kan således maksimeres på bekostning af specificiteten.

I vores undersøgelse blev en PCR på 0,02 g/mmol identificeret som den optimale tærskel for at påvise en urinproteinudskillelse på 300 mg/24 timer med en følsomhed og en specificitet på 97.Der er nogle rapporter med modstridende resultater; der er anvendt forskellige laboratoriemetoder til måling af protein og kreatinin, forskellige cut-offs og forskellige enheder blev anvendt til PCR, hvorved det er vanskeligt at foretage en valid sammenligning mellem disse undersøgelser. Young et al. fandt ingen enkelt værdi til at skelne mellem signifikant proteinuri efter ROC-analyse, men fandt en værdi på mindre end 0,15 g/g, der effektivt udelukkede graviditetsinduceret hypertension .Rodriguez-Thompson og Lieberman udførte ROC-analyse, og arealet under kurven var (0,91), men kunne ikke identificere en klar grænseværdi for PCR, men valgte at anvende 0,19 g/g . I en undersøgelse foretaget af Durnwald og Mercer blev der ganske vist identificeret en signifikant sammenhæng mellem 24 timers urinopsamling og PCR (p<0,0001), men korrelationskoefficienten var lav (r2=0,41), der blev foretaget en ROC-analyse, og området under kurven var 0,8. Der blev anvendt forskellige cut off-værdier for PCR med intervaller mellem (0,15-0,5 g/g), mens sensitivitet og specificitet varierede mellem henholdsvis (63,1 %-92,9 %) og (32,7 %-82,7 %), men den optimale cut off-værdi for at maksimere sensitivitet og specificitet var 0,39, som havde en sensitivitet på 72,6 % og en specificitet på 73,1 %. Kayatas fandt PCR som en dårlig prædiktor for 24-timers proteinuri med en cut off-værdi på 0,28 g/g, hvor sensitiviteten og specificiteten var henholdsvis 60,4 % og 77,9 %. Han fandt imidlertid, at PCR ved en cut off-værdi på 0,77 g/g var en god prædiktor for proteinuri på mere end 2 gm/dag .

En undersøgelse foretaget af Shahbazian et al. identificerede PCR på 0,20g/g som den bedste tærskelværdi til at påvise en urinproteinudskillelse på 300 mg/24h med en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 91,2 % og 87,8 % . Wheeler og kolleger fandt en stærk korrelation (r=0,88) mellem PCR- og 24-timers urinproteinresultater, og den optimale PCR baseret på ROC-analyse var 0,21 g/g med en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 86,8 % og 87,5 %. En undersøgelse af Lamontagne viste en variation i PCR-resultatet i løbet af dagen, og i deres undersøgelse var PCR mindre følsom i prøver fra den første morgen. Verdonk sammenlignede imidlertid PCR-resultatet i tre urinprøver indsamlet kl. 8.00-12.00 og kl. 17.00 og fandt ingen forskel mellem de tre måletidspunkter med hensyn til sensitivitet og specificitet.

Den største bekymring i klinisk praksis i forbindelse med denne test er de falsknegative resultater. I vores undersøgelse maksimerede vi sensitiviteten på bekostning af specificiteten for at reducere muligheden for at overse diagnosen præeklapsi, da en falsk positiv PCR ikke nødvendigvis ville føre til indgreb i mangel af andre fund.

Konklusion

De fleste undersøgelser har vist en stærk korrelation mellem spot-PCR og 24-timers urinproteinopsamling; der er dog ikke opnået konsensus om en specifik PCR cut off-værdi. Vi mener, at denne test kan være et fornuftigt alternativ for klinikere for at mindske deres afhængighed af 24-timers urinopsamling og foreslår en grænseværdi på 0,02 g/mmol af hensyn til patientsikkerheden. Fordelene ved PCR er ikke kun, at det er en hurtigere og mere bekvem test; det er det faktum, at alle gravide kvinder med forhøjet blodtryk let kan screenes under hele graviditeten og frem til fødslen.

Fremtidige undersøgelser skal fokusere på evaluering af de kliniske resultater og omkostningseffektiviteten af brugen af tilfældig urin-PCR til forudsigelse af betydelig proteinuri.

Reference

1. Verdenssundhedsorganisationen. WHO’s anbefalinger til forebyggelse og behandling af præeklampsi og eklampsi: konsekvenser og tiltag. Genève: WHO. 2014. 2014.
2. Duley L, Meher S, Abalos E. Håndtering af præeklampsi. BMJ. 2006;332(7539):463-8.
3. Cote AM, Firoz T, Mattman A, et al. 24-timers urinsamling: guldstandard eller historisk praksis? Am J Obstet Gynecol. 2008;199(6):625e1-6.
4. Al RA, Baykal C, Karacay O, et al. Tilfældigt urinprotein-kreatinin-forhold til forudsigelse af proteinuri ved nyopstået mild hypertension i sen graviditet. Obstet Gynecol. 2004;104(2):367-71.
5. Cote AM, Brown MA, Lam E, et al. Diagnostic accuracy of urinary spot protein:creatinine ratio for proteinuria in hypertensive pregnant women: systematic review. BMJ. 2008 3;336(7651):1003-6.
6. Christopher-Stine L, Petri M, Astor BC, et al. Urinprotein/kreatinin-forholdet er et pålideligt mål for proteinuri ved lupus nephritis. J Rheumatol. 2004;31(8):1557-9.
7. Chitalia VC, Kothari J, Wells EJ, et al. Cost-benefit analysis and prediction of 24-hour proteinuria from the spot urine protein-creatinine ratio. Clin Nephrol. 2001;55(6):436-47.
8. Xin G, Wang M, Jiao LL, et al. Protein-til-kreatinin-forholdet i spoturinprøver som en prædiktor for kvantificering af proteinuri. Clinica Chimica Acta. 2004;350:35-9.
9. Torng S, Rigatto C, Rush DN, et al. Forholdet mellem protein og kreatinin i urinen (P/C) som en prædiktor for 24-timers proteinudskillelse i urinen hos nyretransplanterede patienter. Transplantation. 2001;72(8):1453-6.
10. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, et al. Klassifikation og diagnose af hypertensive lidelser under graviditet: erklæring fra International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):9-14.
11. Morris RK, Riley RD, Doug M, et al. Diagnostic accuracy of spot urinary protein and albumin to creatinine ratios for detection of significant proteinuria or adverse pregnancy outcome in patients with suspekt pre-eclampsia: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345;345:e4342.
12. Haas DM, Sabi F, McNamara M, et al. Comparing ambulatory spot urine protein/kreatinin ratio’s and 24-h urine protein measurements in normal pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14(4):233-6.
13. Durnwald C, Mercer B. A prospective comparison of total protein/creatinine ratio versus 24-hour urine protein in women with suspected preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(3):848-52.
14. Lindheimer MD, Kanter D. Fortolkning af unormal proteinuri i forbindelse med graviditet: behovet for en mere patofysiologisk tilgang. Obstet Gynecol. 2010;115(2):365-75.
15. Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr ME, et al. Screening for proteinuri hos voksne i USA: en cost-effectiveness-analyse. JAMA. 2003;290(23):3101-14.
16. Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Charoenvidhya D, et al. Tilfældigt urinprotein/kreatinin-forhold til forudsigelse af betydelig proteinuri hos kvinder med præeklampsi. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004;16(5):275-9.
17. Zadehmodarres S, Razzaghi MR, Habibi G, et al. Tilfældigt urinprotein-kreatinin-forhold som en diagnostisk metode til diagnosticering af betydelig proteinuri ved præeklampsi. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46(6):501-4.
18. Wheeler TL, Blackhurst DW, Dellinger EH, et al. Anvendelse af stikprøveurinprotein- til kreatininratio ved vurdering af præeklampsi. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(5):465 e1-4.
19. Young RA, Buchanan RJ, Kinch RA. Anvendelse af protein/kreatinin-forholdet i en enkelt urinprøve ved vurdering af formodet graviditetsinduceret hypertension. J Fam Pract. 1996;42(4):385-9.
20. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Anvendelse af et tilfældigt urinprotein/kreatinin-forhold til diagnosticering af betydelig proteinuri under graviditet. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(4):808-11.
21. Kayatas S, Erdogdu E, Cakar E, et al. Sammenligning af 24-timers urinprotein og protein-til-kreatinin-forholdet hos kvinder med præeklampsi. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(2):368-71.

Shahbazian N, Hosseini-Asl F. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24-hour urine protein excretion in women with preeclampsia. Iran J Kidney Dis. 2008;2(3):127-31.

22. Lamontagne A, Cote AM, Rey E. The urinary protein-to-creatinine ratio in Canadian women at risk of preeclampsia: does the time of day of testing matter? J Obstet Gynaecol Can. 2014;36(4):303-8.
23. Verdonk K, Niemeijer I, Hop W, et al. Variation af urinprotein/kreatinin-forholdet i løbet af dagen hos kvinder med mistanke om præeklampsi. BJOG. 2014;25.