Hvad enhver læge skal vide:

“Eosinofili” henviser til et øget absolut antal eosinofiler i det perifere blod. Både perifer eosinofili og vævseosinofili (infiltration af kropsvævet med et unormalt højt antal eosinofile) kan forekomme som sekundære manifestationer af en lang række allergiske, infektiøse og maligne tilstande eller som en primær manifestation af et hypereosinofilt syndrom.

De strenge definitioner af eosinofili varierer en smule fra laboratorium til laboratorium, men den mest almindeligt accepterede grænseværdi er et absolut eosinofiltal på over 500 eosinofiler/mikroliter blod. Mange eksperter stratificerer graden af eosinofili yderligere som følger:

• Mild eosinofili: 500 til 1500 eosinofiler/μl

• Moderat eosinofili: 1500 til 5000 eosinofiler/μl

• Svær eosinofili: En yderligere betegnelse, “hypereosinofili”, er blevet anvendt til at henvise til et absolut eosinofiltal på mere end 1.500/μl og omfatter dermed moderat og svær eosinofili. I modsætning hertil er udtrykket “hypereosinofilt syndrom” normalt forbeholdt hypereosinofili (generelt alvorlig), der forekommer i mangel af en åbenlys underliggende proces.

  Hvilke træk ved præsentationen vil lede mig i retning af mulige årsager og næste behandlingsskridt:

  Akuitet af præsentationen

  Og selv om det ikke er specifikt, ses hurtigt udviklende eosinofili ofte i forbindelse med en allergisk reaktion, en aggressiv infektion eller malignitet. På den anden side kan langvarig eosinofili ses ved kroniske infektioner, autoimmune sygdomme og indolente maligniteter.

  Sværhedsgrad af eosinofili

  Somme sygdomme (især astma og binyrebarkinsufficiens) præsenteres sjældent med mere end en let eosinofili, og tilstedeværelsen af svær eosinofili gør dette mindre sandsynligt. Ellers er sværhedsgraden af eosinofili dog sjældent nyttig til at skelne mellem de mulige årsager.

  Associerede symptomer

  Pruritis er et almindeligt fund hos mange patienter med eosinofili og kan indikere tilstedeværelsen af en allergisk proces, en parasitinfektion eller en hæmatologisk malignitet. Visse dermatologiske fund, især urticaria (wheals), er også almindelige hos patienter med eosinofili og pruritis.

  Prominente konstitutionelle symptomer som træthed, feber, nattesved eller vægttab kan, selv om de er uspecifikke, ledsage eosinofili som følge af kroniske infektioner (især HIV og tarmparasitter), binyrebarkinsufficiens, autoimmune sygdomme eller malignitet.

  Dyspnø eller hvæsende vejrtrækning kan indikere tilstedeværelsen af astma, allergisk bronchopulmonal aspergillose (ABPA) eller Churg-Strauss-syndromet. Dyspnø uden fremtrædende hvæsende vejrtrækning kan forekomme ved en theroembolisk lungeemboli.

  Diarré eller mavesmerter kan forekomme ved flere syndromer, der er forbundet med eosinofili, især parasitære infektioner.

  Arthralgier, myalgier, ledbetændelse, Raynauds fænomen, Sicca-syndrom eller et malart hududslæt kan indikere tilstedeværelsen af en underliggende autoimmun sygdom.

  Fysisk undersøgelse

  Tegn, der kan være med til at styre udredning og behandling, omfatter:

  • Orthostatiske ændringer i vitale tegn (binyrebarkinsufficiens)

  • Frostfølelse (astma, ABPA, Churg-Strauss syndrom)

  • Abdominal ømhed (helminthiske infektioner)

  • Hepatosplenomegali, lymfadenopati (hæmatologisk malignitet, kroniske infektioner)

  • Dæmpede perifere pulser (tromboangiitis obliterans, atheroembolisk nyresygdom)

  • Inflammerede led (reumatologisk sygdom)

  • Dermatografi (allergisk reaktion, primær mastocytose)

  • Fodfald, eller andre tegn på mononeuritis multiplex (Churg-Strauss syndrom)

  Hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

  Laboratorieundersøgelser, der kræves:

  • Fuldt kemipanel

  – Hyponatriæmi kan tyde på binyrebarkinsufficiens eller volumenkontraktion fra diarré.

  – Hyperkaliæmi kan indikere binyrebarkinsufficiens.- Metabolisk acidose uden aniongab kan indikere binyrebarkinsufficiens.- Nedsat nyrefunktion er uspecifik, men kan ses ved akut interstitiel nefrit.

  • Leverfunktionstest

  • Komplet blodtælling med manuel udstrygning/differentiering

  – Forhøjelse af andre typer af hvide blodlegemer kan indikere infektion eller malignitet.- Anæmi, selv om den er uspecifik, kan være tegn på kronisk sygdom, jernmangel fra en malignitet eller infiltrerende parasit, hæmolyse eller knoglemarvsinfiltration eller knoglemarvssvigt relateret til en underliggende malignitet.- Trombocytopeni kan ledsage autoimmune sygdomme, infektion eller malignitet.- Trombocytose kan være reaktiv på en infektion eller autoimmun sygdom, eller kan forekomme i forbindelse med en malignitet eller myeloproliferativ lidelse.

  • Urinalyse for tilstedeværelse af eosinofile, som kan indikere akut interstitiel nefrit

  Der bør foretages yderligere laboratorieundersøgelser afhængigt af de kliniske omstændigheder og kan omfatte:

  • Allergisk:

  – Immunoglobulinsubklasser (især immunoglobulin E ).- Tryptase.

  • Infektiøs:

  – HIV-serologi +/- viral belastning.

– HIV-serologi +/- viral belastning. Serologi for humant T-lymphotropisk virus (HTLV) type I og II.- Afføringsundersøgelse for æg og parasitter.- Serologi for strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Serologi for coccidiomycosis, Histoplasma eller Aspergillus.- Hudtest for reaktivitet over for Aspergillus-antigener.- Det skal bemærkes, at galactomannan, som er ret følsomt til diagnosticering af invasive aspergillusinfektioner, ikke er nyttigt ved diagnosticering af ABPA.

• Malignt:

– Perifer flowcytometri for leukæmi- eller lymfommarkører.

– Perifer flowcytometri for leukæmi- eller lymfommarkører.- Laktatdehydrogenase (LDH) (uspecifik, men kan indikere øget celleomsætning).- Knoglemarvsundersøgelse med henblik på flowcytometri og cytogenetik.

• Autoimmun:

– Antinukleære antistoffer.

– Antinukleære antistoffer.

• – Antinukleære antistoffer. Som beskrevet nedenfor er reumatologisk sygdom imidlertid en sjælden årsag til eosinofili, så testning for mere almindelige sygdomme som reumatoid arthritis eller systemisk sklerose er normalt ikke indiceret, og hvis den er positiv, er den sandsynligvis tilfældig.

  Hvilke tilstande kan ligge til grund for eosinofili:

  Allergiske lidelser

  • Atopisk dermatitis

  • Rhinitis syndromer (manifesterer sig oftest som nasal eosinofili):

  – Nasal polypose +/- astma eller aspirinfølsomhed.

– Nasal polyposis +/- astma eller aspirinfølsomhed. Ikke-allergisk rhinitis med eosinofili-syndrom (NARES).

• Medicinrelateret eosinofili

Infektionssygdomme

• Retrovirusser:

– HIV.- HTLV-I og -II.

• Parasitter:

– Helminths: (krogorm, Strongyloides, cysticercose, Echinococcus, gnathostomiasis) – Filariasis (Loa loa, onchocerciasis, mansonelliasis) – Flukes (schistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis) – Protozoer: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (bemærk, at de fleste andre protozoer ikke forårsager eosinofili)

• Svampe:

– ABPA- Kokcidiomycose (primær eller dissemineret)

Neoplastiske lidelser

• Primært:

– Hypereosinofile syndromer.- Mastocytose.- Akut eosinofil leukæmi (FAB M4Eo).

• Sekundært:

– Præcursor B-celle akut lymfoblastisk leukæmi (normalt med t).- Præcursor T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (normalt med t).- Hodgkinlymfom.- Non-Hodgkin lymfom.- Sezary syndrom.- Solide tumorer (sjældent set).

Autoimmun/reumatisk sygdom

• Eosinofili-myalgisyndrom (associeret med forurenet L-tryptofan)

• Toksisk oliesyndrom (forbundet med indtagelse af denatureret rapsolie)

• Idiopatisk eosinofil synovitis

• Andre sygdomme (ses sjældent): reumatoid arthritis, dermatomyositis, systemisk sklerose, Sjögrens syndrom

Vaskulitis

• Churg-Strauss syndrom

• Thromboangiitis obliterans (Buerger’s sygdom )

• Granulomatose med polyangiitis (tidligere Wegeners granulomatose )

Primær immundefekt

• Hyper-IgE-syndrom (Jobs syndrom)

• Kombineret immundefekt med hypereosinofili (Omenn-syndrom).

Nyrebarkinsufficiens

Atheroembolisk sygdom

Hvornår skal du have mere aggressive undersøgelser:

Et hurtigt stigende eosinofiltal eller åbenlyse konstitutionelle symptomer kan indikere tilstedeværelsen af en aggressiv neoplastisk proces, mens hæmodynamisk ustabilitet eller tegn på anafylaksi kan indikere en alvorlig allergisk reaktion under udvikling. På den anden side kan langvarig eosinofili, især hvis den ledsages af nogle af de tegn eller symptomer, der er beskrevet ovenfor, stadig kræve mere invasiv eller aggressiv testning, hvis årsagen til eosinofilien er uklar efter en grundlæggende udredning.

Nogle af disse undersøgelser kan omfatte:

• Knoglermarvsbiopsi eller lymfeknudebiopsi

– For at se efter tegn på vævseosinofili eller mastcelleinvasion, som det kan ses i de hypereosinofile syndromer eller mastocytose.

Muskel-, hud- eller anden organbiopsi

– For at undersøge for tegn på vævseosinofili eller mastcelleinvasion, som det kan ses ved hypereosinofile syndromer eller mastocytose.

Bronkoskopi med lavage +/- transbronchial biopsi

– For at lede efter eosinofile, aspergillus eller granulmoas, der kan indikere Churg-Strauss eller granulomatose med polyangiitis.

Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige?

Der findes ingen billeddiagnostiske undersøgelser, der er universelt anvendelige i alle tilfælde af eosinofili. Lokaliserende tegn og symptomer kan foreslå passende billeddannelse for at hjælpe med at karakterisere kilden til en infektion eller malignitet.

Hvilke behandlinger skal du straks iværksætte og under hvilke omstændigheder – selv hvis den underliggende årsag ikke er identificeret?

Passende behandling vil næsten altid afhænge af identifikation af den underliggende årsag til eosinofili.

Patienter, der præsenterer sig med hævelse af læber eller tunge, larynxødem eller akut bronkospasme eller tegn på hæmodynamisk kollaps, der tyder på en akut anafylaktisk reaktion, bør behandles med steroider og/eller epinephrin, alt efter hvad der er relevant.

Patienter med underliggende infektioner eller maligne sygdomme bør henvises til relevante subspecialister for yderligere diagnostisk udredning og for behandling, når diagnosen er blevet stillet. Patienter med binyrebarkinsufficiens kræver normalt erstatningsbehandling med kortikosteroider.

Hvilke andre behandlinger er nyttige for at reducere komplikationer?

Patienter med svær pruritis bør behandles symptomatisk med topiske fugtighedscremer eller lotioner og antihistaminer, enten af første generation (diphenhydramin eller hydroxyzin) eller anden generation (loratidin, fexofenadin eller cetirizin).

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?

Som med behandlingen afhænger prognosen af den underliggende årsag til eosinofili.

“Hvad nu hvis”-scenarier.

Da eosinofili har en bred differentialdiagnose, er der mange potentielle beslutningspunkter i forbindelse med udredningen og behandlingen. Det vigtigste af disse er identifikation af umiddelbart livstruende tilstande (især anafylaksi) og tilstande, der, selv om de ikke er akutte, kræver hurtig og beslutsom udredning.

Den sidstnævnte gruppe omfatter fulminant binyresvigt, aggressive hæmatologiske maligniteter og vaskulitider (Churg-Strauss og granulomatose med polyangiitis), som kan have et aggressivt forløb, hvis de ikke behandles hurtigt. En omfattende indledende undersøgelse som den ovenfor beskrevne vil hjælpe med at bestemme, hvilke subspecialister der vil være mest nyttige til at identificere og behandle disse tilstande.

Patofysiologi

Eosinofile er terminalt differentierede medlemmer af granulocytlinjen. De nedstammer fra den samme fælles myeloide progenitor, som giver anledning til andre hæmatopoietiske celler, der modnes i knoglemarven, herunder erytrocytter, trombocytter, neutrofile og monocytter. De deler en mere differentieret fælles stamfader med basofile. Granulocyt-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukin (IL)-3 og IL-5 er alle vigtige for eosinofil udvikling, idet IL-5 spiller en særlig vigtig rolle i differentiering og aktivering. Når eosinofile er differentieret, migrerer de fra knoglemarven til de perifere væv, hovedsagelig tarmen, hvor de opholder sig indtil senescens eller aktivering; tilstedeværelsen af eosinofile i det perifere blod er således ualmindelig i fravær af stimulerende faktorer.

For det meste er eosinofile syntetisk inaktive og virker hovedsagelig gennem degranulering og frigivelse af forudlagrede mediatorer. Nogle af disse, såsom major basic protein (MBP), eosinofilt kationisk protein og eosinofilt afledt neurotoksin, er direkte cytotoksiske over for parasitterne, mens andre (leukotriener og prostaglandiner) inducerer lokale ændringer som vasodilatation og øget vaskulær permeabilitet, som bidrager til udviklingen af et mere robust immunrespons.

Den mest almindelige og bedst forståede mekanisme for fysiologisk eosinofilaktivering sker gennem den T-hjælper (Th) 2-medierede vej, som er vigtig i både allergiske og atopiske reaktioner og som respons på helminthiske infektioner. I denne vej fører den antigeniske stimulering af Th2-celler til produktion af specifikke cyokiner og kemokiner, især IL-5. Disse produkter fører til rekruttering af eksisterende eosinofile til Th2-aktiveringsstedet og får dem til at frigive deres celleindhold, samtidig med at de stimulerer produktionen af nye eosinofile i knoglemarven; den egentlige degranuleringsproces stimuleres derefter normalt af immunoglobulinets tværbinding af overfladereceptorer. Samtidig fører Th2-responset også til rekruttering af mastceller og produktion af IgE.

Og omvendt forekommer nogle årsager til både perifer eosinofili eller vævseosinofili (især esophagitis og nogle former for pulmonal eosinofili) uden fremtrædende IgE-produktion eller mastcelleaktivering, hvilket beviser, at der findes parallelle mekanismer for eosinofilaktivering uafhængigt af Th2-vejen.

Patogenesen for de hypereosinofile syndromer (HES) og andre klonale sygdomme hos eosinofile er forskellig fra disse fysiologiske mekanismer. Den bedst forståede vej udvikler sig i forbindelse med den mest almindelige genetiske abnormitet, der ligger til grund for de hypereosinofile syndromer, hvor en interstitiel deletion af kromosom 4q12 fører til dannelse af fusionsgenproduktet FIP1L1-PDGFRα, en konstitutivt aktiveret tyrosinkinase, der driver produktionen af terminalt differentierede eosinofile.

Svaret fra denne undergruppe af HES på tyrosinkinasehæmmere som imatinib understøtter hypotesen om, at denne mutation sandsynligvis er årsagsskabende, selv om nogle HES uden mutationen også reagerer på lægemidlet, hvilket antyder, at andre tyrosinkinaser er involveret i lidelsens patogenese. Der er observeret en række andre genetiske abnormiteter hos HES-patienter, som ikke har 4q12-deletioner, herunder mutationer i bindingspartnere til PDGFRα og PDGFRβ, omlægninger af FGFR1 og den samme V617F-punktmutation i JAK2, som ofte findes i de klassiske bcr-abl-negative myeloproliferative lidelser. Den patogene betydning af mange af disse abnormiteter er endnu ikke fuldt ud forstået.

Hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere eosinofili?

Dette er diskuteret ovenfor.

Hvilke andre supplerende laboratorieundersøgelser kan bestilles?

Dette er diskuteret ovenfor.

Hvad er beviserne?

Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. “A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genees as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

Golkar, L, Bernhard, JD. “Mastocytose”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. “FIP1L1-PDGFRalpha-fusionstyrosinkinase i hypereosinofilt syndrom og kronisk eosinofil leukæmi: konsekvenser for diagnose, klassifikation og behandling”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2879

Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. “Eosinophilia in rheumatologic diseases; a prospective study of 1000 cases”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

Kaufman, LD, Krupp, LB. “Eosinofili-myalgisyndrom, toxic-oil syndrom og diffus fasciitis med eosinofili”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. “AML M1 og M2 med eosinofili og AML M4Eo: diagnostiske og kliniske aspekter”. Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. “Th2-type cytokiner, hypereosinofili og interleukin-5 i HIV-sygdom”. Allergy. vol. 52. 1997. pp. 110

Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. “Refining the definition of hypereosinophilic syndrome”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

Weller, PF. “The immunobiology of eosinophils”. N Engl J Med.

Weller, PF, Bubley, FJ. “Det idiopatiske hypereosinofile syndrom”. Blood. vol. 83. 1994. pp. 2759