INDLEDNING
Incidensen og dødeligheden af akut myokardieinfarkt (AMI) er større hos mænd end hos kvinder i alle befolkningsregistre for denne sygdom1-4 (Figur 1). Forholdet mellem dødeligheden af AMI hos mænd og kvinder afhænger af alder5 og varierer fra land til land med en størrelsesorden på 2 til næsten 6 i aldersgruppen 35-64-årige6 (figur 2). Kvinder, der udvikler AMI, gør det i gennemsnit 7 til 10 år senere end mænd.7,8 På trods af disse forskelle antages det, at koronar hjertesygdom fortsat vil være den førende individuelle dødsårsag i de udviklede lande og sandsynligvis også i udviklingslandene.9
Figur 1. Aldersjusterede satser pr. 1 000 000 000 indbyggere hos mænd og kvinder ved død som følge af iskæmisk hjertesygdom i flere udviklede lande i 2002.
Figur 2. Forholdet mellem mænd og kvinder med hensyn til dødelighed i 38 MONICA-WHO-centre ordnet efter stigende dødelighed i befolkningen for 35-64-årige mænd. Tilpasset fra Chambless et al.6
Den fordel, som kvinder har med hensyn til incidens og mortalitet, går tabt ved AMI, da dødeligheden i befolkningen efter 28 dage er større hos kvinder, især hos indlagte patienter.10-36
Den højere alder og forekomsten af komorbiditet (især diabetes, hypertension og hjertesvigt) hos kvinder forklarer nogle af disse forskelle7 og er blevet nævnt som en af de årsager, der fører til denne ugunstige situation. Ikke desto mindre opretholdes forskellene i mange undersøgelser på trods af justering for disse faktorer.10,11,14,15,19,30,32,33,36 Prognosen på mellemlang og lang sigt er imidlertid ens for begge køn blandt overlevende 28 dage efter symptomdebut, når der tages hensyn til forskelle med hensyn til de to køns karakteristika.32-46
Problemet med cerebrovaskulær sygdom (CVD) i Catalonien og Spanien er fortsat med at falde i omfang siden 1950’erne med hensyn til dødeligheden i befolkningen, og det er sket hurtigere end for iskæmisk hjertesygdom. Dette hurtige fald i CVD-dødeligheden betyder, at Spanien er blandt de lande med de laveste rater i den udviklede verden (figur 3). Den standardiserede kumulative incidens i aldersgruppen 45-84-årige i Catalonien alene (268/100 000) (upublicerede data) er lidt højere end den, der blev observeret i midten af 1980’erne i Frankrig (238/100 000), og meget lavere end i nogle udviklede lande47 . Incidens- og dødelighedstallene (upublicerede data) for CVD er også højere hos mænd end hos kvinder48 (figur 4).
Figur 3. Rater pr. 100 000 indbyggere justeret efter alder ved dødelighed på grund af cerebrovaskulær sygdom i flere industrialiserede lande hos mænd og kvinder i 2002.
Figur 4. Specifikke (A) og standardiserede (B) dødelighedsprocenter efter alder og køn pr. 100 000 indbyggere på grund af cerebrovaskulær sygdom hos personer over 24 år efter årti i Catalonien 2002.
Differencer mellem kønnene i prognosen for AMI er blevet analyseret i observationsundersøgelser og som et sekundært endepunkt i kliniske forsøg samt i anden forskning, der ikke oprindeligt var udformet med henblik på at behandle dette spørgsmål. Alle tilgange har fordele og ulemper: Mens befolkningsundersøgelser giver et bredere syn, der omfatter præhospitale dødsfald på grund af disse årsager, giver hospitalsregistre mulighed for en mere detaljeret analyse af patienternes kliniske karakteristika og komorbiditet. En alvorlig begrænsning, der gør det vanskeligt at sammenligne resultaterne af forskellige undersøgelser, ligger i, at der anvendes forskellige kriterier til at udvælge patienterne.
MORTALITET VED AKUT MYOKARDISK INFARCTION
Populationsdødelighed
Populationsregistre har den fordel, at de omfatter patienter, der dør af AMI, før de bliver indlagt på hospitalet, og de giver således mulighed for at analysere dødelighed, der opstår før og efter indlæggelse på hospitalet i denne population.
Det er blevet konstateret, at dødelige tilfælde fordeler sig forskelligt efter køn: mens pludselig død hyppigere forekommer hos mænd, har kvinder en dårligere samlet prognose inden for 28 dage efter symptomdebut med tendens til at de fleste dødelige tilfælde forekommer hos indlagte patienter og 24 timer efter indlæggelsen.6,22,24
Denne fordeling tyder på, at kvinder oftere dør af hjertesvigt end af akutte komplikationer som følge af myokardieiskæmi, såsom ventrikulære arytmier.
Den aldersjusterede dødelighed hos kvinder i alderen 35 til 64 år er samlet set kun lidt større end hos mænd (51,3 og 49.4 %)6 , selv om der er betydelige geografiske variationer: i 13 af de 29 centre, der indgik i MONICA-undersøgelsen (Monitoring Trends and Determinants of Cardiovascular Diseases), var forholdet mellem kvinder og mænd signifikant >1, men overraskende nok blev der i de resterende centre ikke fundet nogen signifikante forskelle, der var til ugunst for mænd (tabel 1). I Spanien er der blevet beskrevet en interaktion mellem køn og alder med hensyn til 28-dages dødelighed, således at kvinder 49
De fleste fatale hændelser (median, 70 % hos mænd og 64 % hos kvinder) sker, før det lykkes patienterne at komme på hospitalet.4,6,13,49-51 Efter indlæggelsen er den aldersjusterede dødelighed større blandt kvinder (henholdsvis 26,9 og 21,8 %; ratio, 1,24).4,6
Der er en stærk omvendt korrelation mellem populationshændelsesraten og dødelighedskvoten mellem mænd og kvinder (figur 5). Sydeuropæiske lande er et eksempel på dette fænomen: der er en lav forekomst af AMI sammen med et højt forhold mellem dødelighed blandt kvinder og mænd.2,6 Årsagerne til denne betydelige geografiske variation i befolkningens dødelighed kan klart findes i kulturelle forskelle, sundhedssystemer og uden tvivl de faktiske forskelle i forekomst og sværhedsgrad af AMI. På trods af alt dette er ingen af disse hypoteser indtil nu blevet udforsket grundigt, og de bør være et område af interesse for fremtidig forskning.
Figur 5. Odds ratio for dødelighed for kvinder/mænd i 38 MONICA/World Health Organization-centre, ordnet efter befolkningsincidens af myokardieinfarkt hos mænd fra 35 til 64 år (A) og efter befolkningsincidens hos kvinder i samme alder (B).
Observationer hos indlagte patienter
Den høje præhospitale dødelighed hos begge køn er en alvorlig udfordring for folkesundheden, og hvis dette kan reduceres, vil det have en større indvirkning på den samlede dødelighed efter 28 dage som følge af AMI end noget andet terapeutisk fremskridt til dato. Når dette er sagt, må det indrømmes, at sundhedssystemet også skal rette sin indsats mod de patienter, som det lykkes at komme på hospitalet, og dermed mindske hospitalsdødeligheden som følge af AMI.51
Der mangler detaljerede oplysninger om det kliniske billede og den medicinske historie for et betydeligt antal patienter, som dør, inden de ankommer til hospitalet, hvilket gør det vanskeligt at fastslå ætiologien bag den koronare død med nøjagtighed1,5 , og som senere indgår i befolkningsregistrene (1 %-51 %). Disse oplysninger er imidlertid tilgængelige vedrørende de patienter, der er inkluderet i hospitalsregistrene,6,12,21,49,52 som derfor er de eneste, hvor det er muligt at afgøre, om den større dødelighed hos kvinder efter AMI er relateret til større komorbiditet eller sværhedsgrad af sygdommen.22
Tabel 1 viser karakteristika og grundlæggende resultater af de hidtil offentliggjorte undersøgelser, hvor det har været muligt at estimere den relative risiko for død efter AMI for kvinder og at bestemme, for hvilke variabler risikoen var justeret. I 14 af de 19 registre, som inkluderede patienterne konsekutivt, var den relative risiko (RR) for kvinder >1,20, og i 9 var den >1,39. I 10 af disse undersøgelser var RR statistisk signifikant. Det skal understreges, at RR var 1,50 i alle undersøgelser om Middelhavsområdet – hovedsageligt spanske – og som omfattede et bredt aldersspektrum. Kun 3 af undersøgelserne rapporterede RR under 1; i 2 af dem var patienterne >64 år gamle, men risikoen nåede ikke statistisk signifikans.
I MONICA-WHO-undersøgelsen blev der fundet et lignende mønster i forholdet mellem forholdet mellem mænds/kvinders 28-dagesdødelighed og forekomsten af AMI blandt indlagte patienter.5 Kvinder/mænd-dødelighedskvoten var også højere i de områder med lavere AMI-incidens.13-16
LANGTIDSMORTALITET
Få undersøgelser har sammenlignet mænds og kvinders dødelighed efter 6 måneder. Tabel 2 viser et udvalg af artikler, der har beskrevet patienternes udvikling mellem 6 måneder og 14 år.13,30,31,31,34,36-38,41,42
Hvis man tager hensyn til gennemsnitsalderen på tidspunktet for AMI-symptomdebut, ville en opfølgning på mere end 15 år give lignende resultater hos begge køn.
Der blev fundet en større risiko for dødelighed hos kvinder i opfølgninger 10,14,39 I undersøgelser, der analyserede længere perioder, blev der derimod ikke observeret nogen forskelle mellem mænd og kvinder,13,29,30,32-34,37,43,44 større risiko for død hos kvinder35 eller statistisk signifikant lavere dødelighed blandt kvinder.31,36,38,41,42,44
VARIERINGSKRITERIER, DER PÅVIRKER FORSKELLIGHEDEN AF RESULTATERNE
Selektionskriterierne varierer fra den ene undersøgelse til den anden. Populationsgrundlaget kan ændre den måde, hvorpå resultaterne betragtes53. Den øvre aldersgrænse er en af de afgørende faktorer for vurderingen af befolkningsforskelle mellem kønnene; men medtagelsen af tilfældige tilfælde eller tilfældige tilfælde plus tilbagevendende tilfælde, AMI uden Q-bølge eller patienter med ustabil angina pectoris i hospitalsregistrene kan også begrænse sammenligneligheden mellem dem.
Mange undersøgelser, der har behandlet den rolle, som køn spiller for AMI-overlevelsen, var oprindeligt ikke udformet med dette formål, såsom de kliniske forsøg eller AMI-registrene, som omfattede ikke-konsekvente patienter.11,19,20,25,32
Der er et stort antal opfølgningstidspunkter, der anvendes til at fastslå dødeligheden: på 28 dage på befolkningsniveau eller hos indlagte patienter, på 28 dage blandt 24-timers overlevende og præhospital dødelighed eller dødelighed på 24 timer er alle eksempler på den variabilitet, der kan findes i litteraturen, sammen med andre mindre præcise, såsom indlæggelsesperioden.
En anden kilde til variation og usikkerhed er relateret til nogle undersøgelser, der udelukkede patienter, der døde på skadestueafdelingen. Denne bias er særlig vigtig, da de fleste dødsfald sker inden for de første 24 timer.6
Tabellerne 1 og 2 omfatter den justerede RR eller odds ratio (OR). Der er imidlertid stor heterogenitet i antallet og typen af variabler, der indgår i denne justering. Ud over alder, som helt klart er en forstyrrende faktor, der er relateret til både dødelighed og køn, skal andre variabler, der er relateret til tidligere risiko hos den enkelte patient, også justeres for at tage hensyn til deres evne til at reagere på sygdommen. Desuden kan de revaskulariseringsprocedurer, der anvendes kort efter symptomdebut, ændre prognosen radikalt og bør også medtages i modellerne. Endelig kan man for at afgøre, om den højere risiko hos kvinder skyldes større alvorlighed, inddrage modeller med variabler som f.eks. kardiogent chok, lungeødem eller alvorlige ventrikulære arytmier, som kan bidrage til at vurdere denne situation med øget alvorlig risiko. Desværre består de multivariate analyser, der er udført i mange af de undersøgelser, der er anført i tabel 1 og 2, kun af trinvise logistiske regressioner. Denne omstændighed hindrer sammenligneligheden af resultaterne.
MULIGE FORKLARINGER PÅ DÅRLIGERE KORTTIDSPROGNOSER PÅ KVINDER EFTER EN FØRSTE MYOKARDIELLE INFARCTION
Killip-klassen måler tilstedeværelsen og sværhedsgraden af venstre ventrikeldysfunktion og er en af de mest effektive prædiktorer for dødelighed efter en AMI.54 Kvinder, der præsenterer dette, har en hyppigere baggrund af hjertesvigt end mænd og modtager normalt mere diuretisk og inotropisk medicin.26 Samlet set modtager kvinder dog mindre behandling end mænd (se nedenfor).55-59 Diastolisk funktion under myokardiskæmi hænger sandsynligvis sammen med den større hyppighed af Killip-klasse III-IV, der findes hos kvinder i den akutte fase af AMI. Dette er dog ikke nødvendigvis ledsaget af en dårligere ejektionsfraktion (faktisk er det modsatte blevet observeret) eller af mere omfattende nekrotiske læsioner end hos mænd.28,29,35 Som nævnt har kvinder en dårligere Killip-klasse end mænd i den akutte fase af AMI.13,28,59 Uanset alder ved præsentationen udvikler kvinder mere alvorlige komplikationer end mænd i form af hjertesvigt og reinfarkt, selv når ventrikelfunktionen er ens ved indlæggelsen. Dette kunne tyde på, at der er en mindre hjertereserve hos kvinder, hvilket fører til dårligere diastolisk funktion.25 Disse mulige forskelle mellem kønnene med hensyn til diastolisk funktion kræver sandsynligvis en grundig undersøgelse.
Overraskende nok synes kvinder også oftere at udvikle mitralinsufficiens, septumruptur, frivægsruptur, ventrikulære aneurismer, asystoli og avanceret atrioventrikulær blokade end mænd efter AMI,14,31,59 men mindre fibrillering eller ventrikulær takykardi.14
Muligheden for, at kvinder har koronararterier med mindre kaliber, færre kollaterale kar eller længerevarende iskæmi er også blevet foreslået som forklaring på disse forskelle.21,25,28
Nogle teorier er baseret på fysiopatologi. Disse omfatter eksistensen af hyperkoagulabilitetstilstande60 og koronar spasme61 , som er mekanismer beskrevet hos unge kvinder, der kunne forklare større dødelighed efter AMI sammenlignet med mænd, både på kort og lang sigt; sådanne forskelle blev ikke fundet, når alderen var >75.62,63
En mulig genetisk mekanisme er også blevet beskrevet, hvorved kvinder ville være mere modtagelige for at præsentere iskæmiske hændelser sammenlignet med mænd, når der er en familiehistorie med iskæmisk hjertesygdom64 .
PRÆSENTATION AF SYMPTOMER PÅ INFARKTIONSSYMPTOMER I KVINDER
Nogle undersøgelser har vist, at kvinder hyppigere end mænd præsenterer tavse hjerteanfald efter 55-årsalderen,24 hvilket let kunne forklares med den større forekomst af diabetes blandt AMI-patienter. Dette ville også forklare, at kvinder oftere end mænd viser tegn på alvorlig hjertesvigt som første symptom på AMI.13,16,21 Det ser ud til, at kvinder ikke kun viser mere moderate symptomer på AMI, men også oftere udvikler atypiske symptomer som f.eks. abdominalt ubehag og dyspnø.54 Mellem 13 og 25 % af de myokardieiskæmiske episoder mangler symptomer på grund af tilstedeværelsen af diabetes og højere alder.28
DELAYED HOSPITALIZATION
I gennemsnit er hospitalsindlæggelser forsinket med 1 time sammenlignet med mænd, sandsynligvis på grund af de atypiske symptomer.56,59 Denne faktor, sammen med de ovenfor beskrevne og højere alder, vil forklare den lavere anvendelse af trombolyse og til dels den dårligere prognose på kort sigt.14,25,28,29,52
ANVENDELSE AF DIAGNOSTISKE OG TERAPEUTISKE PROCEDURER
Vinderne får også mindre aggressiv lægemiddelbehandling, med mindre aspirin, betablokkere (både i den akutte fase og ved udskrivelsen) og angiotensin-konverterende enzymhæmmere.56,58,59 Sådanne forskelle forklares sandsynligvis af højere alder, komorbiditet og Killip-klasse ved indlæggelsen. Desuden gennemgår kvinder færre diagnostiske procedurer (koronarangiografi) og terapeutiske procedurer (såsom koronar bypass-kirurgi og angioplastik), og disse foretages senere end hos mænd, selv efter justering for alder og AMI-lokation.11,12,25,54,55 I nogle undersøgelser ser det ud til, at procentdelen af koronarangiografier og perkutane interventioner er lavere blandt kvinder, men denne forskel forsvinder efter justering for komorbiditet og alder,59 og består kun i tilfælde, hvor indikationerne er mere usikre.57 En nyere delundersøgelse af patienter med akut koronarsyndrom uden ST-elevation fremhæver underudnyttelsen af angiografi hos kvinder, især i højrisikogrupper, samt en kortvarig stigning i refraktær angina pectoris og genindlæggelser på grund af angina pectoris.58 Hvis det tages i betragtning, at kvinder med AMI præsenterer mere alvorlige symptomer end mænd, er det rimeligt at antage, at selv fraværet af forskelle i brugen af diagnostiske procedurer og invasive behandlinger kan fortolkes som underudnyttelse heraf hos patienter, der ville have gavn af en mere aggressiv tilgang.58 I de lande med lav incidens er der ikke observeret forskelle i brugen af disse procedurer.13,14
I betragtning af de vanskeligheder, der opstår, når man sammenligner resultaterne af offentliggjorte undersøgelser, synes det tilrådeligt at finde en måde at analysere og præsentere standardiserede resultater på, som kunne bestå i at medtage konsekutive tilfælde af Q-bølge AMI, der er indlagt på hospitalet (ikke kun dem med en koronarafdeling). Det er heller ikke nødvendigt at indføre aldersgrænser, men det er tilrådeligt at foretage subanalyser i den 25-74-årige undergruppe. Standardopfølgning efter 28-30 dage og justering for dødsrisiko hos kvinder efter alder, diabetes, hypertension og rygning anbefales ligeledes for at lette sammenligneligheden mellem undersøgelser.
Samlet set er dødeligheden som følge af CVD lavere hos kvinder op til 84 år, og dødeligheden i befolkningen som følge af AMI er fra to til syv gange lavere end hos 25-64-årige mænd. Denne fordel går tabt, når først en AMI er indtruffet: dødeligheden efter 28 dage hos kvinder har tendens til at være ca. 20 % højere, når der justeres for alder, især blandt dem fra områder med lav forekomst af denne sygdom. Hos indlagte patienter er dødeligheden større hos kvinder, men udelukkende blandt patienter med en første Q-bølge AMI: denne forskel er ikke blevet fundet i Spanien for de resterende akutte koronarsyndromer.52 Der er en opfattet forskel i fordelingen af dødsfald mellem mænd og kvinder i løbet af de 28 dage fra symptomdebut, som tyder på forskellige dødsmekanismer: ventrikelflimmer hos mænd og ventrikelsvigt hos kvinder. De anvendte behandlinger er forholdsmæssigt mindre aggressive hos kvinder. Alt dette tyder på, at der er behov for en holdningsændring i alle sundhedssammenhænge, så det bliver muligt at identificere kvinder, der er begyndt at vise symptomer på et akut koronarsyndrom, hurtigere for at fremskynde diagnosen og øge anvendelsen af diagnostiske og terapeutiske procedurer, således at de står i forhold til sværhedsgraden af det billede, der præsenteres.65
Sektion sponsoreret af Dr Esteve Laboratory