Hvis du ejer Johnson and Johnson-aktier, har du sikkert problemer nok at se til. Virksomheden bliver ved med at blive ramt af retssager, der hævder, at talkum i babypudder har givet kvinder kræft (1). Så du har helt sikkert ikke brug for, at jeg smækker Tylenol ned, som havde et salg på verdensplan på næsten 2 milliarder dollars i 2016.
Men du skal ikke give mig skylden. Dette er ikke mit citat. Det er en del af et skriftligt interview, som jeg lavede tilbage i juli med Aric Hausknecht, M.D., “Pain In The Time Of Opioid Denial: Et interview med Aric Hausknecht, M.D.”
“Tylenol er langt det farligste lægemiddel, der nogensinde er fremstillet”
Aric Hausknecht, M.D. 30. juli 2017
Hvorfor ville Dr. Hausknecht, en neurolog og smertebehandlingsspecialist fra New York, sige dette? Taget ud af kontekst kan en så fejende udtalelse synes at være hyperbolisk. Det farligste lægemiddel, der nogensinde er fremstillet? Jeg bad ham om at uddybe det. Det gjorde han:
“Hvert år oplever et betydeligt antal amerikanere forsætlige og utilsigtede overdoser af Tylenol (acetaminophen), som kan resultere i alvorlig sygelighed og dødelighed. En analyse af nationale databaser viser, at acetaminophen-associerede overdoser er årsag til ca. 50.000 skadestueophold og 25.000 hospitalsindlæggelser om året. Acetaminophen er landets førende årsag til akut leversvigt ifølge data fra en igangværende undersøgelse, der finansieres af National Institutes for Health. En analyse af de nationale dødsfaldsfiler viser, at der hvert år forekommer omkring 450 dødsfald som følge af acetaminofen-associerede overdoser; 100 af disse er utilsigtede.”
Terapeutisk indeks – en hjørnesten i farmakologien
Når man vurderer lægemidlers toksicitet, kaldes en kritisk parameter for det terapeutiske indeks (TI). TI er forholdet mellem den toksiske dosis og den effektive dosis. Det er klart, at jo højere TI er, jo bedre er det, da jo større adskillelse mellem den terapeutiske og den toksiske dosis, jo mindre sandsynligt er en overdosering. Her er nogle eksempler på lægemidler med lav TI:
- Lithium (bipolar lidelse)
- Warfarin (blodfortyndende middel)
- Theophyllin (astma)
- Digoxin (forskellige hjertesygdomme)
Og nogle eksempler på lægemidler med høj TI:
- Benadryl (diphenhydramin, antihistamin, sovemiddel)
- Valium (beroligende middel, hypnotikum) (2)
- Neurontin (gabapentin, restless leg syndrome, flere off-label neurologiske indikationer)
Tylenol (acetaminophen) et analgetikum (smertestillende middel) får en fripas i mange menneskers bevidsthed, fordi det ikke er forbundet med NSAID’ernes ansvar, såsom aspirin og ibuprofen – blødning, halsbrand, nyretoksicitet, mavesår og salicylatallergi. Fraværet af gastrointestinal toksicitet er ansvarlig for den udbredte opfattelse, at Tylenol er mere sikkert. På nogle måder er det det, men på andre måder er det ikke. Det kan lade din mave være i fred, men ikke din lever.
Dr. Hausknecht’s statistikker kan virke forvirrende. Hvordan kan der være 50.000 besøg på skadestuen og 25.000 hospitalsindlæggelser, men kun 450 dødsfald om året? Det skyldes, at man kan forebygge irreversible leverskader fra en akut overdosis af paracetamol, hvis de behandles i tide. Der findes en modgift, der hedder N-acetylcystein. Men faren ved stoffet er ikke kun forbundet med akutte doser. Både akut og kronisk brug af paracetamol kan føre til permanent leverskade, ikke fordi paracetamol i sig selv er giftigt, men fordi leveren omdanner det til noget, der er giftigt (figur 1), og dermed besegler sin egen skæbne i processen. (Undskyld for biokemien.)
Figur 1: Metabolisk aktivering og afgiftning af acetaminophen. Oxidation ved leverenzymer danner N-acetylbenzokinonimin, et kemisk reaktivt, giftigt molekyle. Kulstofatomet (rød pil) “angriber” irreversibelt forskellige proteiner i leveren. Modgiften, N-acetylcystein, optager (deaktiverer) benzoquinoniminen, men kun hvis den gives i tide. Det vender ikke leverskaderne.
Så, hvad er det terapeutiske indeks for Tylenol? Du vil måske blive temmelig overrasket. Før 2011 var den maksimale daglige dosis af paracetamol, der blev anbefalet af FDA, 4.000 mg. Den er nu 3.000 mg. Den anslåede dødelige dosis af stoffet er 10 gram på en dag, hvilket ikke er så meget anderledes end den maksimale daglige dosis. TI er således ca. 3, hvilket er ret dårligt, især sammenlignet med andre lægemidler, der opfattes som langt farligere:
a) http://www.acutetox.eu/pdf_human_short/1-Acetaminophen%20revised.pdf
b) https://medlineplus.gov/ency/article/002542.htm
c) https://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/03/Aug03/082903/03p-0398-cp0000…att-6-vol1.pdf
d) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/357765
** Therapeutisk indeks (TI) er et tilnærmet, men vejledende mål for sandsynligheden for en toksisk eller dødelig overdosis. Det er ikke et mål for absolut toksicitet, men snarere en sikkerhedsmargen mellem terapeutiske og toksiske eller dødelige doser.
Anærmere terapeutiske indekser for nogle almindelige lægemidler. Jo højere TI, jo lavere er sandsynligheden for en overdosis.
Det er ret interessant, at CDC, som har sat sig selv fast i din læges anus for at skrive recepter på Valium eller hydrocodon, kun alt for glad for at anbefale smertepatienter at tage et lægemiddel, der er mere tilbøjeligt til at forårsage en overdosis end nogen af dem.
“Flere ikke-opioide farmakologiske behandlinger (herunder acetaminophen, NSAID’er og udvalgte antidepressiva og antikonvulsiva) er effektive til behandling af kroniske smerter. Især acetaminophen og NSAID’er kan være nyttige ved gigt og lændesmerter…”
CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain – United States, 2016
Næste: “Så Tylenol er ikke så sikkert, men det virker i det mindste, ikke?”
NOTER:
(1) Det ser ud til, at beviser for skade er fuldstændig irrelevante i retssalen. Det er langt fra klart, at talkum er skadeligt. Men det er endnu længere fra klart, at der er *nogle* beviser for, at Eva Echeverria, et offer for æggestokkræft, som brugte babypudder hele sit liv, fik sygdommen af pudderet. Advokater 1, Science 0.
(2) Det er meget vanskeligt at dø af en overdosis Valium i mangel af alkohol, opioider eller andre nedbrydende midler til centralnervesystemet. (Se: “Kan valium slå dig ihjel?”). I to casestudier overlevede personer overdoser på 500 og 2.000 mg (henholdsvis 50 og 400 fem milligrams piller). Men 50 Tylenol-piller i almindelig styrke (16,25 g) er ca. dobbelt så meget som den anslåede dødelige dosis. Ja, en enkelt dosis på 500 Valium-piller er mindre farlig end 50 Tylenol-piller.