Indledning

Sværhedsgraden af smerte er påvirket af flere faktorer, herunder mængden af skade og følelsesmæssige og miljømæssige faktorer, og farmakologisk behandling, interventionelle teknikker og adfærdsterapier er tilgængelige til smertebehandling.1 Orale farmakologiske midler har været den primære mulighed, og brugen af lægemidler er steget eksponentielt. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) har generelt været effektive til smerter i bevægeapparatet.2,3 Til smertekontrol kan en tidligere absorption af ibuprofen føre til tidlig smertelindring med en lignende bivirkningsprofil som ved senere absorption.4,5

Ibuprofen er et af de mest almindeligt anvendte NSAID og en potent hæmmer af prostaglandinsyntese (PG), der kan håndtere forskellige smerteformer og har antiinflammatorisk aktivitet.6,7 S+-enantiomeren har størstedelen af den farmakologiske aktivitet af ibuprofen og hæmmer på samme måde COX1- og COX2-aktivitet.6 Efter oral indgift er den absolutte biotilgængelighed af ibuprofen næsten fuldstændig; derefter undergår ibuprofen enantiomerisk inversion og hepatisk oxidativ metabolisme via CYP 2C9. Endelig udskilles det i form af en glucuronidkonjugatmetabolit via urinen.6,8 Farmakokinetiske egenskaber, såsom absorptionshastighed, for ibuprofen rapporteres at være forskellige alt efter formuleringen, mens den tilsyneladende biotilgængelighed er ækvivalent blandt doseringsformerne.9,10 Der er observeret hurtigere, højere maksimale plasmakoncentrationer i hurtigtvirkende formuleringer end i standardformuleringer.4 Imidlertid er behandlingseffektiviteten af COX2-hæmning i henhold til ibuprofenformuleringen og farmakokinetikken af forskellige formuleringer ikke tidligere blevet fastlagt.

I denne kliniske undersøgelse blev de farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler af tre ibuprofenformuleringer evalueret ved en dosis på 200 mg, den sædvanlige ordinerede dosis for en smertestillende virkning, og de farmakodynamiske virkninger blev sammenlignet på grundlag af tid-COX-hæmningsrelationer.11

Materiale og metoder

Studiepopulation og design

Dette kliniske forsøg var et randomiseret, åbent, randomiseret, enkeltdosis, tre behandlinger, seks sekvenser crossover-undersøgelse udført på 36 sunde sydkoreanske mandlige frivillige personer (alder 19-50 år). Deltagerne blev indskrevet i henhold til følgende inklusionskriterier: Body Mass Index på 18,5-27 kg/m2, vægt ≥50 kg, mangel på klinisk signifikant sygehistorie, fysiske undersøgelsesresultater, 12-lead elektrokardiogram aflæsninger eller kliniske laboratorieprøveresultater, herunder hæmatologi, serumkemi, infektionsserologi og urinanalyse. Formålet og indholdet blev fuldt ud forklaret, og der blev indhentet skriftligt informeret samtykke. Det institutionelle review board på Dong-A University Hospital godkendte denne undersøgelse, som blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og koreansk god klinisk praksis.

De 36 deltagere blev tilfældigt tildelt en af seks sekvenser af de tre behandlinger. Deltagerne fik en enkelt oral dosis på 200 mg ibuprofen i hver behandlingsperiode af Carol-F tabletten (ibuprofen argininin), Advil Liqui-Gels® (solubiliseret ibuprofen kapsel) eller Brufen tablet (ibuprofen). Deltagerne modtog undersøgelsesmedicinen med 150 mL vand efter en fastekur på 10 timer natten over og blev udskrevet 24 timer efter behandlingen. Et udvaskeinterval på 7 dage var påkrævet fra den sidste dosis i den foregående behandlingsperiode.

Farmakokinetisk og farmakodynamisk vurdering

Blodprøver til farmakokinetisk evaluering blev udtaget før dosering (0 time) og 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 16 timer efter indgivelse af undersøgelsespræparatet i hver periode. På tidspunkterne for den farmakokinetiske evaluering blev 6 mL blod optaget i et natriumheparinrør og centrifugeret ved 3.000 rpm i 10 minutter ved 4 °C. Separerede plasmaprøver blev frosset og opbevaret ved -70 °C indtil analyse. Farmakokinetiske prøver blev analyseret ved hjælp af positiv-ion væskekromatografi-tandem-massespektrometri (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Sydkorea).

Til farmakodynamisk evaluering af PGE2 blev der udtaget blodprøver ved 0, 0,17, 0,33, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 16 timer. Blodet (10 mL) blev anbragt i K2-ethylendiamintetraeddikesyre-rør og opbevaret i et 36 °C-inkuberingsapparat efter behandling med 10 ng/mL lipopolysaccharid (LPS) i 24 timer. Plasmaet blev separeret ved centrifugering ved 3 000 rpm i 10 minutter ved 4 °C. Det separerede plasma blev frosset ned ved -70 °C indtil PGE2-evalueringen. PGE2-niveauet i plasma blev bestemt ved hjælp af et enzymimmunoassay (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine).

Bioanalytiske metoder

Plasmakoncentrationen af ibuprofen blev estimeret ved hjælp af positiv-ion LC (Agilent 1200-serien; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) og LC-MS/MS (Agilent 6410 triple-quadrupole LC/MS-system). Plasmaprøverne blev blandet med methanol i tilstedeværelse af en intern standard (ibuprofen-d3). Kromatografien blev udført ved 45 °C på en Unison UK-C8-kolonne (75×2 mm, 3 μm) med mobil fase A (0,1 % eddikesyre i 1 mM ammoniumacetat) og mobil fase B (methanol). Strømningshastigheden var 0,3 mL/min. Kalibreringskurverne var lineære inden for intervallet 0,1-60 μg/mL. Variationskoefficienterne for intra- og interassaynøjagtighed og præcision var mindre end 10 %.

PGE2 syntetiseres og frigives i det ekstracellulære rum, når celler aktiveres, eller når der tilføres eksogent frit arachidonat. PGE2 omdannes hurtigt til en inaktiv metabolit (13,14-dihydro-15-keto PGE2) af PG15-dehydrogenase-vejen. COX2-aktiviteten (PGE2-niveauet) i plasma blev bestemt ved hjælp af kommercielt tilgængelige EIA-kits (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Både prøver og standarder blev analyseret parallelt. Detektionsgrænsen for PGE2-kvantificering var 15 pg/mL. Reaktionsopløsningen bestod af 50 μL human plasmaprøve pr. brønd med 50 μL EIA, PGE2 AChE-tracer og monoklonalt PGE2-antistof. Dette assay udvikles typisk på 1,5 timer og måles i et spektrofotometer med 96 brøndeplade ved 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).

Farmakokinetisk og farmakodynamisk analyse

Farmakokinetiske parametre for ibuprofen blev beregnet ved hjælp af den ikke-kompartmentale analyse af WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA). Tiden til den maksimale koncentration observeret i plasma (Tmax) og den maksimale observerede plasmakoncentration (Cmax) blev opnået direkte fra plasmakoncentrationstidsprofilerne. Arealet under plasmakoncentrationstidskurven (AUC0-t) efter indgift af forsøgslægemidlet blev beregnet ved den lineære op- og log-down-trapezoidale metode. Den terminale eliminationshalveringstid (t½) blev estimeret som ln (2)/λz, og eliminationshastighedskonstanten (λz) var hældningen af den terminale log-lineære fase.

For den farmakodynamiske vurdering blev COX2-hæmning betragtet som den procentvise ændring fra baseline (predosis) i LPS-induceret PGE2 ved hvert tidspunkt. Den tidsvægtede gennemsnitlige hæmning (WAI) for PGE2 blev beregnet ud fra AUC (AUC0-8) på den lineære trapezoidmetode op til 8 timer efter individuel ibuprofenadministration. Den observerede Tmax blev vurderet ud fra tidsforløbet for PGE2-hæmning.

Statistisk analyse

SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) blev anvendt til statistiske analyser. Ved hjælp af en blandet effektmodel blev variansanalyse udført for at sammenligne de 90 % konfidensintervaller (CIs) for de geometriske gennemsnitlige forhold mellem AUC0-t- og Cmax-farmakokinetiske værdier. For at vurdere behandlingseffekten blev forskellene i WAI for PGE2 også evalueret på grundlag af 90 % CI mellem behandlingerne. I den blandede effektmodel blev sekvensen, perioden og behandlingen betragtet som faste effekter, og emnet indlejret i en sekvens blev anvendt som en tilfældig effekt. Tmax-værdierne for plasmakoncentrationen af ibuprofen og hæmning af PGE2-syntese blev sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney U-test, som blev efterfulgt af Bonferroni-korrektion. Hvis P-værdien var mindre end 0,025, blev Tmax-værdien anset for at være signifikant forskellig mellem to behandlinger.

Resultater

Demografiske karakteristika

Af de 37 raske mandlige forsøgspersoner, der blev indskrevet, gennemførte i alt 33 forsøgspersoner undersøgelsen og blev inkluderet i den farmakokinetiske og farmakodynamiske evaluering. Med undtagelse af en forsøgsperson, der oplevede en uønsket hændelse før behandling, påbegyndte seks forsøgspersoner hver behandling. En forsøgsperson i sekvens A og to i sekvens D trak sig dog tilbage fra undersøgelsen. Gennemsnitlige ± standardafvigelse (SD) værdier for alder, vægt, højde og kropsmasseindeks var henholdsvis 25±3 år, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm og 22,9±2,2 kg/m2. Der var ingen signifikante forskelle i de demografiske karakteristika mellem sekvenserne.

Farmakokinetik

Farmakokinetiske profiler (Tmax, Cmax og AUC0-t) er beskrevet i tabel 1 og figur 1. Den mediane Tmax for ibuprofen argininin, solubiliseret ibuprofenkapsel og ibuprofen var henholdsvis 0,42, 0,5 og 1,25 timer, og der var en signifikant forskel mellem ibuprofen argininin og ibuprofen (P<0,001) og mellem solubiliseret ibuprofenkapsel og ibuprofen (P<0,001). Efter oral indtagelse af 200 mg ibuprofen var Cmax lavere for ibuprofen ved vurdering af den systemiske eksponering af solubiliseret ibuprofenkapsel og ibuprofen sammenlignet med ibuprofen argininin, og AUC0-t var ækvivalent. I elimineringsprocessen var t½ og den tilsyneladende clearance ikke signifikant forskellige mellem de tre behandlinger (henholdsvis P=0,813 og P=0,906).

Tabel 1 Farmakokinetiske sammenligninger af ibuprofen efter enkelt oral indgift af Carol-F (ibuprofen argininin), Advil Liqui-Gels® (solubiliseret ibuprofen kapsel) eller Brufen (ibuprofen) i doser på 200 mg Noter: aVærdier præsenteret som aritmetisk gennemsnit ± SD (CV, %); bmedian (minimum – maksimum); csolubiliseret ibuprofen kapsel og ibuprofen til ibuprofen arginin. Abkortninger: Tmax, tid til Cmax; Cmax, maksimal koncentration; AUC, areal under kurven; Vd, fordelingsvolumen; Cl, clearance; t½, halveringstid; GMR, geometrisk gennemsnitligt forhold; CI, konfidensinterval; SD, standardafvigelse; CV, variationskoefficient.

Figur 1 Gennemsnitlige plasmakoncentrationstidsprofiler (på en log-skala) af ibuprofen efter enkeltindgift af Carol-F (ibuprofen argininin), Advil Liqui-Gels® (solubiliseret ibuprofen kapsel) og Brufen (ibuprofen). Note: Søjlerne repræsenterer standardafvigelser.

Farmakodynamik

COX2-hæmning, baseret på ændringer i det LPS-inducerede PGE2-niveau fra basislinjen før behandling, nåede et maksimalt niveau ved en median Tmax på henholdsvis 0,83, 2 og 0,67 timer med ibuprofen argininin, solubiliseret ibuprofenkapsel og ibuprofen (figur 2). Ibuprofen argininin og ibuprofen havde hurtigere COX2-hæmmende virkninger end solubiliserede ibuprofenkapsler (begge P=0,001). Den maksimale hæmning (Imax) og WAI af PGE2 efter tre ibuprofenformuleringer ved doser på 200 mg er vist i tabel 2. De enkelte formuleringer gav en lignende Imax for PGE2 efter en enkelt oral indgift af ibuprofen (200 mg). Omvendt påvirkede formuleringerne WAI i de 8 timer efter behandlingen og mindskede WAI i ibuprofen sammenlignet med de to andre formuleringer (begge P=0,002) (figur 3). De gennemsnitlige forskelle (90 % CI) mellem formuleringerne sammenlignet med ibuprofen argininin var som følger: 0 (-3,1 % til 3,1 %) for solubiliseret ibuprofenkapsel og -6 % (-9,1 % til -2,8 %) for ibuprofen.

Tabel 2 Farmakodynamiske profiler for COX2-hæmning over 8 timer efter en enkelt oral indgift af Carol-F (ibuprofen argininin), Advil Liqui-Gels (solubiliseret ibuprofen kapsel) eller Brufen (ibuprofen) hos raske mandlige forsøgspersoner Noter: aVærdier præsenteret som aritmetisk gennemsnit ± SE; bmedian (minimum-maksimum); cmiddelforskel mellem solubiliseret ibuprofenkapsel og ibuprofen argininin og mellem ibuprofen og ibuprofen argininin. Abkortninger: Tmax, tid til maksimal koncentration; Imax, maksimal hæmning; WAI, tidsvægtet gennemsnitlig hæmning; CI, konfidensinterval; SE, standardfejl.

Figur 2 Procentvis hæmning af PGE2-produktionen fra niveauerne før dosis (baseline) efter en enkelt oral indgift af 200 mg ibuprofen i henhold til forskellige formuleringer 8 timer efter behandlingen (gennemsnit ± standardfejl). Abkortning: PGE2, prostaglandin E2.

Figur 3 Gennemsnitlig tidsvægtet gennemsnitlig hæmning af PGE2 efter formuleringsgruppe. Noter: Stænger repræsenterer standardfejl. *P<0.05. Abbreviations: PG, prostaglandin; NS, ikke signifikant.

Sikkerhed og tolerabilitet

Der var ingen uønskede hændelser relateret til undersøgelseslægemidlerne. Der blev ikke rapporteret klinisk betydningsfulde fysiske undersøgelsesresultater, laboratorieafvigelser, vitale tegn og elektrokardiogramresultater. Ingen af forsøgspersonerne afbrød undersøgelsen på grund af bivirkninger.

Diskussion

I denne seks sekvenser, tre behandlinger crossover-undersøgelse af raske forsøgspersoner blev der foretaget en direkte sammenligning af hæmning af PGE2-syntesehæmning. Farmakodynamiske profiler blev påvist som en mediator mellem farmakokinetiske egenskaber og klinisk effekt efter en enkelt dosis af tre ibuprofen-formuleringer. To formuleringer er hurtigtvirkende, ibuprofen argininin og solubiliseret ibuprofenkapsel, og den anden var en tablet med standard ibuprofen-formulering. En dosis på 200 mg blev valgt på baggrund af overvejelser om den almindelige kliniske startdosis til smertebehandling. En valideret metode, der anvender ændringer i PGE2-produktionen fra niveauet før dosis i LPS-stimuleret fuldblod, blev valgt som indeks for COX2-enzymaktiviteter.12,13

Absorptionshastigheden og -omfanget afhænger af flere faktorer, herunder administrationsvej, fysiologisk status, absorptionssted og stoffernes fysisk-kemiske egenskaber.14 Da ibuprofen er en relativt svag syre med en pKa på 4,4, og vandopløseligheden under sure forhold er lav, kan opløsning og vandopløselighed være de vigtigste faktorer, der påvirker lægemiddelabsorptionen.5,15 For at forbedre den vandige opløselighed og opløsningshastigheden er saltdannelse en almindeligt anvendt metode, som ikke ændrer den kemiske struktur eller de biologiske egenskaber.16 I en tidligere rapport havde den hurtigt opløselige ibuprofenformulering hurtigere absorption, hvilket resulterede i en større Cmax og kortere Tmax.15 Baseret på resultaterne af vores kliniske undersøgelse var Cmax-værdierne for ibuprofen argininin og solubiliseret ibuprofenkapsel henholdsvis 125,1 % og 119,1 % sammenlignet med standard ibuprofen efter oral indgivelse af en enkeltdosis på 200 mg. Desuden var den mediane Tmax for ibuprofen betydeligt forsinket sammenlignet med de andre formuleringer. Omvendt havde de enkelte formuleringer kun ringe effekt på AUC0-t, og de 90 % CIs af de geometriske middelforhold mellem formuleringer lå inden for intervallet 0,8-1,25. Med hensyn til fordeling og eliminering var fordelingsvolumen og tilsyneladende clearance sammenlignelige blandt ibuprofenformuleringerne. Følgelig førte ændringen af formuleringerne til ibuprofen arginin eller en solubiliseret ibuprofenkapsel til en hurtig absorptionsproces, herunder en højere Cmax og tidligere Tmax, hvorved andre farmakokinetiske processer, såsom distribution eller eliminering, blev bevaret.

Hæmning af PGE2-syntese ved hjælp af NSAID’er var baseret på blokering af den COX-medierede omdannelse af arachidonsyre til thromboxan og PG’er, hvilket resulterede i antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske virkninger8 . En analgetisk virkning blev rapporteret at have en positiv sammenhæng med plasmakoncentrationen af NSAID’er, og COX2-hæmningsmekanismen var tidsafhængig og irreversibel i modsætning til den øjeblikkelige og kompetitivt reversible hæmning af COX1.17,18 I dette kliniske forsøg blev der foretaget en direkte sammenligning af farmakodynamiske parametre ved hjælp af et ex vivo assay af COX2-hæmning. PGE2-produktion med LPS-stimulering blev mere effektivt undertrykt i ibuprofen arginin og den solubiliserede ibuprofenkapsel end i standard ibuprofen. Den gennemsnitlige hæmning af COX2 var ens mellem ibuprofen arginin og solubiliserede ibuprofenkapsler. Generelt var bedre eller hurtigere smertelindring ved akut smertebehandling mulig i opløselige eller hurtigt absorberede formuleringer, og forsinkelser i absorptionen eller reduktion af lægemiddelkoncentrationen kan medføre behandlingssvigt.4,18 Den betydelige forskel i de forskellige NSAID’ers COX2-hæmmende aktiviteter repræsenterede imidlertid ikke overlegen klinisk effektivitet i langtidsbehandling af smerter og inflammation ved reumatoid arthritis ved sammenligning af diclofenac med celecoxib og diclofenac med etoricoxib.19-21

Fra denne farmakokinetisk-farmakodynamiske undersøgelse gav hurtigtvirkende ibuprofen argininin en kortere Tmax og en bemærkelsesværdig hæmning af PGE2-dannelse. Også den solubiliserede ibuprofenkapsel hæmmede PGE2 bedre end standard ibuprofen. Disse resultater var i overensstemmelse med en tidligere rapport om, at ibuprofenformuleringer med tidlige farmakokinetiske profiler opnåede farmakodynamiske fordele.4 I betragtning af, at ibuprofens virkning på COX2 afhænger af tiden, og at der er terapeutiske fordele ved NSAID’er med tidlige farmakokinetiske egenskaber, havde Tmax og Imax i tidsforløbet for COX2-hæmning ikke nogen større indvirkning på den kliniske effekt eller det terapeutiske endepunkt. Med hensyn til klinisk effektiv analgetisk aktivitet er det desuden ikke nødvendigt med fuld PGE2-hæmning for at opnå klinisk effektiv analgetisk aktivitet. Hvis plasmakoncentrationen af ibuprofen når det minimumsniveau, der kræves for at hæmme COX2 for at opnå en klinisk virkning, er smertelindring mulig i den tidlige fase efter lægemiddeladministrationen, uanset Tmax eller Imax.22,23

Og selv om disse resultater klart beskriver det farmakokinetisk-farmakodynamiske forhold for ibuprofen i henhold til forskellige formuleringer, var der nogle begrænsninger i denne kliniske undersøgelse. Da denne undersøgelse var en enkelt undersøgelse med en relativt lav dosis, blev der i betragtning af de sigmoide koncentrationseffektkurver ikke rutinemæssigt observeret fuldstændig eller fuld COX2-hæmning.24 Da denne undersøgelse blev udført på et lille antal sunde, unge, mandlige frivillige, kunne resultatet ikke fuldt ud afspejle den kliniske patofysiologi af smerte eller inflammatorisk sygdom. En direkte sammenligning mellem COX2-hæmning og klinisk effekt, herunder smertelindring eller antiinflammatoriske biomarkører, vil være nyttig for forståelsen af den mekanistiske proces for smertekontrol og opnåelse af terapeutiske mål.

Slutning

Disse data indikerede, at hurtigtvirkende ibuprofenformuleringer virker på absorptionsfasen og hæmmer PGE2 hos raske forsøgspersoner. Baseret på den hurtige absorption var de hurtigtvirkende formuleringer i stand til at fremkalde en stærkere og mere vedvarende hæmning af PGE2-syntesen. Samlet set kan de farmakokinetiske og farmakodynamiske fordele ved hurtigtvirkende formuleringer betragtes som gunstige for tidlig, potent og mere bæredygtig terapeutisk succes.

Akkreditering

Denne undersøgelse blev sponsoreret af Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Sydkorea.

Oplysning

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i forbindelse med dette arbejde.

		Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235.
			Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Udgifter og sundhedstilstand blandt voksne med ryg- og nakkeproblemer. JAMA. 2008;299(6):656-664.
			Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til behandling af lændesmerter. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396.
			Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Hurtigere, højere, stærkere? Bevis for formulering og effekt for ibuprofen ved akutte smerter. Pain. 2014;155(1):14-21.
			Cattaneo D, Clementi E. Klinisk farmakokinetik af ibuprofen arginin. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245.
			Davies NM. Klinisk farmakokinetik af ibuprofen: de første 30 år. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154.
			McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388.
			Evans AM. Sammenlignende farmakologi af S(+)-ibuprofen og (RS)-ibuprofen. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14.
			Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. Relativ biotilgængelighed af kommercielt tilgængelige ibuprofen-doseringsformer til oral anvendelse hos mennesker. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038.
			Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Sammenlignende biotilgængelighed af tre ibuprofen-formuleringer hos raske frivillige mennesker. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318.
			Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474.
		Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Sammenlignende inhiberende aktivitet af rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen og naproxen på COX-2 versus COX-1 hos raske frivillige. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120.
			Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74.
			Martinez MN, Amidon GL. En mekanistisk tilgang til forståelse af de faktorer, der påvirker lægemiddelabsorptionen: en gennemgang af de grundlæggende principper. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643.
			Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78.
			Lee T, Wang YW. Indledende saltscreeningsprocedurer til fremstilling af ibuprofen. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567.
			Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Hurtigt opløselige formuleringer til hurtig absorption under smerteepisoder: ibuprofen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63.
			Hawkey CJ. COX-2-hæmmere. Lancet. 1999;353(9149):307-314.
		Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754.
			Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Kardiovaskulære resultater med etoricoxib og diclofenac hos patienter med slidgigt og reumatoid arthritis i Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)-programmet: en randomiseret sammenligning. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781.
		Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomiseret dobbeltblind sammenligning. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111.
		Fenner H. Differentiating among nonsteroidal antiinflammatory drugs by pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33.
		Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Karakterisering af rofecoxib som en cyclooxygenase-2-isoformhæmmer og demonstration af analgesi i den dentale smerte-model. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347.
			Giagoudakis G, Markantonis SL. Forholdet mellem koncentrationerne af prostaglandiner og de ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler indometacin, diclofenac og ibuprofen. Farmakoterapi. 2005;25(1):18-25.