Diskussion

Risikoen for at blive atopisk blandt astmatiske børn var omvendt forbundet med antallet af feberepisoder i de første 12 måneder af livet. Resultaterne tyder på, at børn med astma kan inddeles i to kategorier efter deres feberepisoder: 1) de, der begynder at hvæse i det første leveår, vil udvikle atopisk sensibilisering uafhængigt af antallet af feberepisoder i det første leveår; 2) de, der begynder at hvæse senere (efter det første leveår), vil have en risiko for at udvikle atopi, der er omvendt forbundet med antallet af feberepisoder i det første leveår. Interessant nok er det inden for hele astmagruppen kun den første kategori, der er kendetegnet ved flere feberepisoder i de første leveår end kontrolgruppen. Det er imidlertid vanskeligt at sige, om det at have flere feberepisoder, der sandsynligvis skyldes infektioner, udgør en uafhængig risikofaktor for astma, eller om de allerede er de første tegn på eller forårsaget af astma.

På grund af tværsnitsundersøgelsens design blev hyppigheden af feberepisoder vurderet retrospektivt ved hjælp af forældrenes indberetning og derfor udsat for en vis grad af bias i forbindelse med genkaldelse. Det er dog værd at bemærke, at gennemsnitsalderen i populationen var 6,07±2,78 år lavere end i andre lignende undersøgelser i litteraturen 17. Der bør også tages højde for flere forstyrrende variabler i en sådan undersøgelse. I analysen af dataene blev alder, køn, antal søskende, rygning, kæledyr, dagpleje, familiehistorie med atopisk sygdom, amning og fravænning medtaget, hvilket er de variabler, der normalt anses for at være de vigtigste. Andre relevante faktorer kan dog have en indflydelse.

Der blev fundet et større antal feberepisoder hos børn, der begyndte at hvæse i det første leveår, og den yngre alder i gruppe A syntes ikke at have indflydelse. Faktisk blev forældrenes hukommelsesbias udelukket ved hjælp af en bivariat korrelationsprocedure, som ikke viste nogen sammenhæng mellem alder og antal feberepisoder hverken i hele populationen (Pearson: r2=0,00, p=0,6) eller i gruppe A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Derimod kan en observationsbias ikke udelukkes, da forældre til sådanne børn kan forveksle hvæsende episoder med feberepisoder. Børn i gruppe A rapporterede imidlertid flere feberepisoder også i det andet leveår end børn i gruppe B (som begyndte at hvæse i det andet leveår). Det er usandsynligt, at det kun er forældrene i gruppe A, der forveksler feberepisoder med pibepisoder både i det første og det andet leveår. Disse observationer kan pege på en reel forskel mellem grupperne. Da astma i spædbarnsalderen kan udløses af både infektioner og atopi, er der endelig en risiko for, at tværsnitsundersøgelser kan vise en omvendt sammenhæng mellem feberepisoder og atopiske sensibiliseringer på grund af heterogenitetsforvridning 19. Den tilsyneladende beskyttende virkning af feber mod atopi kan således blot skyldes, at en astmagruppe kan bestå af forskellige wheezing-fænotyper. Undersøgelsen viste imidlertid kun en omvendt sammenhæng mellem feberepisoder i det første leveår hos børn, der begyndte at hvæse efter det første leveår, og feberepisoder synes således ikke at udløse astma. Desuden er der ingen signifikant sammenhæng mellem feberepisoder og atopiske sensibiliseringer hos børn, der begyndte at hvæse i det første leveår, hvor man primært kunne have forventet en heterogenitetsbias.

Denne undersøgelse, selv om den er udført i en klinisk sammenhæng, bekræfter de data, der er opnået i en epidemiologisk sammenhæng i Tyskland 17. Undersøgelsen af von Mutius et al. 17 viste, at feberepisoder i de første 12 måneder af livet var omvendt relateret til senere atopisk sensibilisering i astmagruppen, men ikke i kontrolgruppen. Styrken af denne sammenhæng var også af samme størrelse: (OR 0,30 for mindst fem feberepisoder i den foreliggende undersøgelse mod 0,25 i von Mutius et al.s undersøgelse 17). I den foreliggende undersøgelse blev den omvendte sammenhæng mellem feberepisoder og atopisk sensibilisering imidlertid kun fundet blandt astmatiske børn, som begyndte at hvæse efter det første leveår. Desuden blev sammenhængen i høj grad forklaret ved antallet af feberepisoder, der opstod i de første 12 måneder af livet, men ikke ved dem, der opstod i det andet leveår.

Hvordan kan feber beskytte mod atopisk sensibilisering? Feber induceres både af eksogene pyrogener som lipopolysaccarid og pyrogene cytokiner, især interleukin (IL)-1, IL-6 og tumornekrosefaktor, der inducerer produktionen af prostaglandin E2 i det præoptiske område: Denne mediator stimulerer de neurale baner, der hæver kropstemperaturen 20. Det er kendt, at den forhøjede kropstemperatur forstærker både det inflammatoriske respons og immunfunktionen. Temperaturforhøjelse synes primært at påvirke fasen for genkendelse og sensibilisering eller aktivering af mononukleære leukocytter 21. Det er også blevet vist, at eksponering af perifere mononukleære blodceller for hypertermi på feberniveau inducerer celleproliferation og øger IFN-γ-sekretionen 16, 22, selv om det ikke påvirker sekretionen af IL-4 23. Disse resultater tyder på, at feber kan inducere et T-helper (Th)-1-respons og kan fungere som en fysiologisk adjuvans 22. Desuden er feber underlagt endogene inhiberende processer via en række specifikke inhiberende mekanismer, såsom IL-1-receptorantagonisten (IL-1 ra) 24. Det er for nylig blevet konstateret, at IL-1 ra blokerer Th2-, men ikke Th1-klonproliferation in vitro, og at det hos marsvinet reducerer både bronchial hyperreaktivitet og pulmonal eosinofili induceret af udsættelse for allergener 25.

Hvorfor skulle feber kun beskytte mod udvikling af atopi hos børn, der begynder at hvæse efter det første leveår? Det er for nylig blevet vist, at nogle børn med tilbagevendende hvæsende vejrtrækning i det første leveår kan udvikle et stærkt, Th2-skævt immunrespons 23: derfor kunne det antages, at feberepisoder kan være ineffektive til at beskytte børn med et allerede skævt Th2-immunrespons. Dette kan også forklare, at feberepisoder i andet leveår er ineffektive med hensyn til at reducere atopi. Derfor kan timingen af feber også være afgørende, og det er tænkeligt, at den kan forekomme tidligt nok til at kontrastere udviklingen af immunhændelser, der fører til atopisk sensibilisering.

Det er for nylig blevet diskuteret, om infektioner, der kan beskytte mod atopi, hovedsageligt er luftbårne 26 eller orofaecale og fødevarebårne 27. Det forekommer usandsynligt, at luftvejsinfektioner, der er potentielt skadelige for værten, skulle være nødvendige for den postnatale modning af et afbalanceret immunsystem. Tværtimod tjener feber til gavn for værten og forbedrer overlevelsen 24. Det er et fylogenetisk gammelt værtsrespons, der findes hos fisk, og som med alle metaboliske omkostninger er bevaret hos de højere pattedyr, herunder mennesket. Der blev ikke indhentet systematiske data om ætiologien af feberepisoderne hos patienterne, men det kan forventes, at de fleste af dem skyldtes luftvejsinfektioner. Det er derfor fristende at spekulere i, at feber forårsaget af luftvejsinfektioner kan mindske risikoen for senere atopisk sensibilisering, i det mindste hos personer, der er genetisk disponeret for astma, og at feber forårsaget af luftvejsinfektioner kan mindske risikoen for senere atopisk sensibilisering. En eventuel beskyttende virkning af luftvejsinfektioner udelukker ikke, at feber forårsaget af gastrointestinale infektioner spiller en lignende rolle.

Finalt er det tidligere blevet foreslået, at både en nedsat brug af aspirin 28 og en øget brug af paracetamol 29 kan bidrage til stigningen i atopiske sygdomme. Derimod synes den antroposofiske livsstil, der også er kendetegnet ved et reduceret brug af febernedsættende medicin, at beskytte mod atopi 30. Det kan ikke udelukkes, at febernedsættende medicin spiller en rolle i de associationer, der er observeret i denne undersøgelsespopulation.

Sammenfattende tyder denne undersøgelse på, at feberepisoder tidligt i livet kan påvirke den naturlige historie for spædbørn, der er disponeret for astma, og understreger behovet for at overvåge feberepisoder af enhver art og brugen af febernedsættende medicin i longitudinelle undersøgelser, der har til formål at undersøge hygiejnehypotesen prospektivt.