De hundreder af millioner af T-celler, der patruljerer i vores blodbaner og lymfeknuder, er eksperter i at genkende syge kropsceller og dræbe dem. Og selv om idéen blev afvist af de fleste forskere i de sidste 100 år, er en håndfuld af disse T-celler også disponeret til at genkende og dræbe kræft.

Så, hvorfor gør vores immunsystem ikke dette arbejde? Man ved altid, når man er forkølet eller har influenza, men kræft kommer uden så meget som et snøft. Hvorfor kræver det normalt en test at vide, at vi har denne dødelige sygdom?

Svaret på det spørgsmål kom i en række banebrydende opdagelser om, hvordan kræft bruger tricks til at slå vores immunforsvar fra, gemme sig for og overvælde det. Kræft lukker T-celler ned, før de får en chance for at tilkalde forstærkninger, formere sig til en overvældende klonhær og udføre deres arbejde. Men hvad nu, hvis der var en måde at overvælde kræften på i stedet, ved at overvælde den med et stort antal immunceller, der er i stand til at genkende og dræbe den?

Den gruppe forskere, der overvejede denne mulighed, blev kaldt kræftimmunoterapeuter, og da Emily Whitehead dukkede op på hospitalet, havde de allerede brugt årtier på problemet.

Men før de kunne gøre sig håb om at lave denne klonhær, var de nødt til at finkæmme de hundredvis af millioner af celler i en patients immunsystem og identificere den eller de to T-celler, der tilfældigvis var perfekt indstillet til at genkende den pågældende patients personlige kræftsygdom.

Det var ikke overraskende, at Mr. Perfect var svær at finde. Faktisk var selv kræftimmunoterapeuterne indtil 1980’erne ikke helt sikre på, at Mr. Perfect eksisterede.

Identificering, udvinding, befrugtning, dyrkning, kloning og derefter aktivering af den perfekte T-celle mod kræft – dette var i vid udstrækning forsøgs- og fejlarbejde, udført med få midler og ringe forståelse for den overvældende biologiske kompleksitet af kræft eller immunsystemet. Videnskaben var alt sammen umulig ny; T-cellerne var først blevet opdaget i slutningen af 1960’erne.

Kræftimmunoterapeuterne gik rundt i årtier og blev til grin i forskersamfundet, ude af stand til at bevise deres teori om, at man kunne hjælpe immunsystemet med at genkende og dræbe kræftceller, og stort set ude af stand til at hjælpe rigtige kræftpatienter.

I mellemtiden var en anden gruppe kræftimmunoterapeuter begyndt at overveje en anden tilgang: I stedet for at håbe på at finde de perfekte kræftdræbende T-celler i patientens krop, ville de lave deres egen Mr. Perfect ved at konstruere en Frankenstein T-celle, der blev syet sammen af forskellige dele i laboratoriet. Weird Science T-cellen ville være designet specifikt til at søge og ødelægge en patients specifikke kræftsygdom.

Den tekniske konstruktion er kompleks, men konceptet er enkelt. En individuel T-celle genkender kun det særskilte syge celleprotein (kaldet et antigen), som den er født til at “se”, hvilket er bestemt ved en tilfældig tildelingsproces. Den praktiske del af dette “seende” kaldes T-celle receptoren, eller TCR.

Hvis man ændrer TCR’en, kan man måske ændre det, som T-cellen er rettet mod. Hvis man ændrer den til den rigtige, kan man måske endda få den til at målrette mod en bestemt sygdom. Det var præcis, hvad der faldt en karismatisk israelsk forsker ved navn Zelig Eshhar ind.

I begyndelsen af 80’erne begyndte denne ph.d. i biavl at tænke på TCR’ens forretningsmæssige ende – den del, der strækker sig ud gennem T-cellens overflade som en gribelig proteinantenne og “ser” specifikke antigenmål.

For Eshhar lignede det meget de gribelige proteinklove på et antistof. Det så også ud til at virke på samme måde. Disse Y-formede immunstrukturer findes i masser af varianter (hundreder af millioner), som hver især klæber til et andet sygdomsspecifikt protein. Hver enkelt var en nøgle på jagt efter sin lås.

Eshhar kunne forestille sig, at man kunne tage enden af TCR’en af og sætte et nyt antistof på som et vakuumtilbehør; hvis man ændrer antistoffet, kan man ændre det, som T-cellen er rettet mod. I teorien kunne man have et næsten uendeligt antal nye vedhæftede filer, der hver især var specifikke til at genkende og binde sig til et andet antigen og dermed angribe en anden sygdom. En sådan teknologi ville skabe en helt ny klasse af lægemidler.

Det krævede en del avanceret bioteknologi at omsætte Eshhars teori til virkelighed, men på en eller anden måde lykkedes det ham i 1985 at fremstille et simpelt proof of concept.

Han kaldte sin primitive CAR for et T-legeme. Det var en T-celle, der var ombygget til at genkende et relativt indlysende antigenmål, som han havde udvalgt, nemlig et afslørende protein, der bæres af svampen Trichophyton mentagrophytes, bedre kendt som fodsvamp. Dette ydmyge eksperiment skjulte ufattelige muligheder.

Og det fangede opmærksomheden hos dem, der havde brugt deres liv på at arbejde i skyttegravene inden for kræftimmunoterapi, herunder en banebrydende immunterapeut, Steve Rosenberg. Rosenberg var først blevet overbevist om immunsystemets potentiale til at dræbe kræft i 1960’erne, efter at han havde undersøgt en tidligere kræftpatient i stadie IV, hvis immunsystem spontant havde helbredt hans egen sygdom. Rosenberg havde spekuleret på, om mandens superopladede immunceller også kunne hjælpe andre kræftpatienter.

I eksperimenter, der er utænkelige i dag, havde Rosenberg forsøgt netop dette ved at overføre den helbredte mands blod til venerne hos en kræftpatient i terminalfasen i sengen ved siden af. Det virkede ikke, men løftet om celleoverførselsterapi sad fast hos ham.

I de næste fem årtier skulle Rosenbergs laboratorium i National Institutes of Health (og Philip Greenbergs laboratorium på Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle) fungere som en slags bistade og tilflugtssted for talenter inden for immunterapi.

I 1989 blev Eshhar overtalt til at tilbringe et sabbatår der, hvor han sammen med en anden strålende ung NIH-forsker ved navn Patrick Hwu skabte en opdateret udgave af det, der med tiden ville blive kendt som “adoptiv celleterapi”.

En undersøgelse af en patients tumorer under mikroskopet afslørede, at selv når det større immunangreb havde slået fejl, lykkedes det stadig for nogle få T-celler at genkende tumorantigenerne og snuse sig ind. Disse robuste infiltratorer ville blive deres Mr. Perfect T-celler og forhåbentlig frø til deres klonhær af målrettede kræftdræbere.

Hwu fokuserede på at forsøge at gøre denne delmængde af succesfulde “tumorinfiltrerende lymfocytter”, eller TIL’er, til våben ved at pakke dem med en ekstra ladning af kraftige tumordræbende hormoner. “Zelig havde vist, at et antistof og en T-celle kunne kombineres til at angribe noget”, siger Hwu, der er leder af afdelingen for kræftmedicin på Anderson Cancer Center i Houston, Texas. “Nu var spørgsmålet, om vi kunne få det til at ramme kræftceller.”

For at kunne fungere som små styrede missiler havde de brug for et styresystem, et system, som forskerne kunne vælge og tilpasse til at ramme forskellige typer kræft. Hwu og Eshhar startede med et parti T-celler, som de havde fundet ud af var Mr. Perfect TILs, der var aktive mod melanom, og de Frankensteinede dem med nye TCRs for i stedet at målrette dem mod æggestoks-, tyktarms- og brystkræft. “Zelig lavede receptoren, og jeg satte den ind i T-cellerne”, husker Hwu. “Det var virkelig svært at gøre det i 1990’erne.”

Suden retrovirale vektorer eller Crispr krævede opgaven, at man stak en lille nål ind i en T-celle og mikroinjicerede de nye TCR-gener én celle ad gangen. “Vi brugte meget tid sammen,” siger Hwe med et grin. “Mange nætter i laboratoriet.”

Ingen af resultaterne var perfekte, men de TIL’er, som de havde rettet mod æggestokkræft, virkede bedst af de tre, og holdet var i stand til at offentliggøre resultatet, hvilket varslede det nye CAR-T-navn og de lokkende implikationer af teknologien.

De havde ikke helbredt nogen kræftsygdom, men de havde gjort fremskridt inden for videnskaben. Det var lykkedes dem at udskifte T-celle-styretøjet, og det vidste, hvordan de skulle finde en bestemt kræftsygdom. “Første gang jeg fik det til at virke, var jeg så opstemt,” husker Hwu. Men det ville kræve mere end retargeting at konstruere en kræftdræbende maskine.

For at være effektive skulle disse nye celler også trives og replikere sig selv, ligesom normale T-celler gør. Det gjorde deres første generation ikke. Det var, som om en vital essens var gået tabt under ombygningen, hvilket resulterede i citron-CAR’er, der ikke kørte længe nok til at replikere eller dræbe. Deres Frankenstein ville rejse sig fra bordet, blot for at kølle omkuld.

Det ville være op til forskeren Michel Sadelain at levere den smarte løsning på dette og flere andre tekniske problemer og skabe et virkelig “levende lægemiddel”, som Sadelain kaldte det, en anden generations CAR, der kunne genkende et mål, ekspandere klonalt og bevare sine andre T-celle-funktioner med en levetid, der er lige så lang som patientens.

I sit laboratorium gav Sadelain (en lakonisk videnskabelig intellektuel, der bl.a. er den stiftende direktør for Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering) også sin nye CAR et vigtigt nyt mål – et protein kaldet CD19, der findes unikt på overfladen af visse blodkræftceller.

CD-19 virkede som et godt CAR-valg. Det fandtes i rigelige mængder på overfladen af visse kræftformer. Det blev også udtrykt af nogle normale B-celler, men det var acceptabelt. Hvis CAR’en angreb både raske celler og kræften, kunne man overleve de kollaterale skader.

I et sundt menneske er B-celler vigtige aspekter af det normale immunsystem. Men hos patienter som Emily var disse B-celler muteret og blevet kræft. For at overleve ville hun være nødt til at miste dem.

Glukkeligvis havde lægerne for længe siden lært at holde patienter i live uden B-celler. “Hvis man står over for kræft i terminalfasen,” siger Sadelain, “er det ikke så slemt at miste sine B-celler.”

Sadelain havde nu en slank, elegant og selvreplikerende andengenerations-CAR med masser af brændstof og et realistisk kræftmål. Hans gruppe delte sekvensen af deres nye CAR med Rosenbergs gruppe på National Cancer Institute samt laboratoriet hos forskeren og lægen Carl June fra University of Pennsylvania. (June baserede til gengæld også aspekter af sit CAR-design på en prøve, som han havde lånt af Dario Campagna fra St. Judes Children’s Research Hospital.)

Disse tre grupper – som alle pressede på for at få foretaget forsøg på mennesker med denne komplekse og kraftfulde nye kræftbehandling – var nu konkurrenter. Samtidig arbejdede de sammen, lånte og forbedrede hinandens idéer.

Sadelains gruppe var den første til at starte kliniske forsøg med CAR-19 T-celler, Rosenberg den første til at offentliggøre; deres vellykkede CAR-T-forsøg fik tumorerne til at skrumpe hos en lymfekræftpatient. Men det ville blive Carl Junes forsøg med Emily Whitehead, der ville få rampelyset og afgøre, om der var en fremtid for CAR-T.

June var godt klar over, hvad der stod på spil. Hvis hans CAR var for aggressivt for en pædiatrisk patient, hvis hans kraftfulde Franken-medicin viste sig at være en dræber, der var for stærk til at kunne kontrolleres, ville Emily dø. Og ethvert håb om at redde hundredvis af andre børn med denne teknologi ville sandsynligvis dø sammen med hende.

Og selv om June er uddannet som onkolog med speciale i leukæmi, havde hans arbejde med aids-krisen overbevist ham om immunsystemets kræftdræbende potentiale. Flere kræftimmunologer havde fået deres tro på den måde. At være vidne til forekomsten af tidligere sjældne kræftformer hos immunsvækkede patienter virkede som et bevis på en forbindelse mellem immunsystemet og kræft, selv om den videnskabelige konsensus var, at en sådan forbindelse ikke eksisterede.

Men hvis den lille pige døde af eksperimentet, hvis hans kraftfulde Franken-præparat angreb hendes krop i stedet for kræften, var han lige så sikker på, at resultatet ville blive forfærdeligt og tragisk. Og at enhver mulighed for, at CAR-T nogensinde kunne kurere kræft hos de hundredvis af andre børn, der døde af ALL, sandsynligvis ville dø sammen med hende.