Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

NSAID’er giver fremragende smertestillende virkning ved mild til moderat smerte som følge af kirurgi, skader og sygdom. Deres vigtigste virkningsmekanisme er via hæmning af enzymet prostaglandin H2-syntetase på COX-stedet, hvilket medfører en reduktion i produktionen af prostaglandiner på stedet for vævsskaden og en dæmpning af den inflammatoriske kaskade. Ud over deres perifere virkninger har NSAID’erne også vist sig at udøve en direkte spinal virkning ved at blokere det hyperalgesiske respons, der induceres af aktivering af spinal glutamat- og stof P-receptorer144 . Nedsat produktion af leukotriener, aktivering af serotoninveje og hæmning af excitatoriske aminosyrer, NMDA-medieret hyperalgesi og central hæmning af prostaglandinbiosyntese er blevet foreslået som yderligere virkningsmekanismer.145,146 COX-1-enzymet er til stede i hjernen, mave-tarmkanalen, nyrerne og blodpladerne og udtrykkes konstitutivt. Det bevarer maveslimhindenes integritet og funktion, trombocytaggregation og nyreperfusion. COX-2 ekspression induceres af inflammation eller vævsskade. Selektive COX-2-hæmmere reducerer inflammation, men har mindre effekt på maveslimhindenes funktion og har færre virkninger på trombocytaggregation, hvilket resulterer i færre bivirkninger. Deres skadelige virkninger på nyreperfusionen er imidlertid ikke anderledes end de ikke-selektive COX-præparater, fordi COX-2 er konstitutivt udtrykt i nyrevæv og kan være involveret i prostaglandinafhængige homøostatiske processer i nyrerne.147 Risikoen for nyretoksicitet øges ved tilstedeværelse af hypovolæmi, hjertesvigt, præeksisterende dysfunktion af nyrerne eller ved samtidig brug af andre nefrotoksiske lægemidler. Rapporter om trombotiske kardiovaskulære og CNS-hændelser efter både langvarig og kortvarig brug hos voksne førte til, at to af COX-2-hæmmerne, rofecoxib og valdecoxib, blev trukket tilbage fra markedet148,149; risikoen for, at disse midler forårsager trombotiske komplikationer hos børn, er fortsat ukendt. De fleste pædiatriske undersøgelser har evalueret brugen af ikke-selektive COX-medikamenter. I voksenundersøgelser har COX-2-hæmmere generelt, men ikke altid, givet en analgesi, der stort set svarer til den, som traditionelle NSAID’er giver.

Diclofenac giver effektiv analgesi efter mindre kirurgiske indgreb hos børn. Det er kun tilgængeligt som en oral tablet i USA, men det er tilgængeligt som suppositorium og i injicerbar form i flere lande. Den pædiatriske dosis af diclofenac er 1 mg/kg hver 8. time oralt, 0,5 mg/kg rektalt og 0,3 mg/kg IV.151 De orale og rektale doser afspejler biotilgængeligheder på henholdsvis 0,36, 0,35 og 0,6 for suspension, dispergerbare tabletter og suppositorieformer. Når diclofenac blev administreret rektalt, var den relative biotilgængelighed større, og toppunktskoncentrationen blev nået tidligere end efter enterisk-coatede tabletter, der blev administreret oralt.152 Børn, der fik diclofenac, oplevede en analgesi, der var sammenlignelig med dem, der fik caudalt bupivacain eller IV ketorolac til inguinal brokoperation.153-155 Hos børn, der gennemgik tonsillektomi og/eller adenoidektomi, gav diclofenac en overlegen analgesi med mindre supplerende opioiddosering, mindre kvalme og opkastninger og tidligere genoptagelse af oral indtagelse sammenlignet med acetaminophen.156,157 Selv om der lejlighedsvis er rapporteret om øget blødning og uro på opvågningsstuen hos børn, der fik diclofenac sammenlignet med børn, der havde fået papaveretum under tonsillektomi,158 blev det i en Cochrane-gennemgang fastslået, at NSAID’er ikke forårsagede nogen stigning i blødning, der krævede en tilbagevenden til operationsstuen (OR) for børn. Ved undersøgelse af blødningsrisikoen med forskellige typer NSAID’er var ketorolac (men ikke andre NSAID’er) imidlertid forbundet med en statistisk signifikant stigning i blødning efter tonsillektomi.159,160 Samlet set var der mindre kvalme og opkastninger med NSAID’er sammenlignet med alternative analgetika, hvilket tyder på, at deres fordele opvejer deres negative aspekter. I et prospektivt, randomiseret forsøg blev 91 børn med søvnforstyrret vejrtrækning tildelt acetaminophen med ibuprofen eller morfin til analgesi efter tonsillektomi. Der var en næsten firedobbelt stigning i antallet af desatureringshændelser (fra præoperative niveauer) i løbet af den første postoperative nat i morfin-gruppen og et fald i antallet af desatureringshændelser i samme periode i ibuprofen-gruppen. Samlet set var smertescorerne i morfingruppen mindre, men der var ingen statistisk signifikant forskel. Undersøgelsen blev afbrudt før tid som følge af foreløbige resultater og en hændelse med respirationsdepression i hjemmet, hvilket resulterede i indlæggelse på den pædiatriske intensivafdeling (ICU) i morfingruppen.161

Ketorolac, indometacin og ibuprofen er de eneste injicerbare NSAID’er, der er tilgængelige i USA. Indometacin er det mest almindeligt anvendte NSAID, der anvendes til lukning af patenteret ductus arteriosus hos for tidligt fødte nyfødte. Den intravenøse formulering af ibuprofen er mærket til børn og voksne i USA. Ketoprofen, parecoxib og diclofenac er andre injicerbare NSAID’er, som er tilgængelige uden for USA. En stor multicenterundersøgelse sammenlignede risikoen for alvorlige bivirkninger ved IV ketorolac, ketoprofen og diclofenac hos mere end 11.000 voksne, der gennemgik en større operation.162 Resultaterne viste, at 1,4 % af de voksne oplevede et alvorligt uønsket resultat, herunder blødning på operationsstedet (1 %), død (0,17 %), alvorlige allergiske reaktioner (0,12 %), nyresvigt (0,09 %) og gastrointestinal blødning (0,04 %), uden forskelle i resultaterne mellem grupperne. Tilsvarende undersøgelser i stor skala er ikke tilgængelige for børn, men en placebokontrolleret undersøgelse af 161 børn, der gennemgik tonsillektomi, og som fik IV ibuprofen (10 mg/kg IV) (n = 82), viste en opioidbesparende effekt uden en stigning i blødning,163 hvilket stemmer overens med resultaterne af større undersøgelser.160

Ketorolac har vist sig at give postoperativ analgesi svarende til opioider hos børn i alle aldre.164-167 Dets fordele omfatter manglende opioid-bivirkninger (respirationsdepression, sedation, kvalme og pruritus), hvilket gør det til et attraktivt valg til behandling af postoperative smerter. I lighed med alle NSAID’er er det imidlertid forbundet med risici for trombocytdysfunktion, gastrointestinal blødning og nyredysfunktion. Ketorolac (1 mg/kg), som blev givet til 18 præmature og termine nyfødte, der gennemgik smertefulde procedurer i operationsstuen eller på neonatal intensivafdeling,165 viste reducerede smertescorer (Neonatal Infant Pain Scale) uden tilfælde af systemisk eller lokal blødning og uden hæmatologiske, lever- eller nyrekomplikationer (bemærk, at denne dosis er dobbelt så høj som den normalt anbefalede dosis på 0,5 mg/kg). Tilsvarende blev der ikke bemærket nogen negative virkninger på kirurgisk drænoutput, nyre- eller leverfunktionstest eller iltmætning efter større kirurgi hos 37 spæd- og småbørn mellem 6 og 18 måneder.168 Børnene i denne undersøgelse modtog kontinuerlige morfininfusioner postoperativt, hvilket forvirrede evalueringen af den analgetiske effekt af ketorolac. I enkeltdosisundersøgelser synes farmakokinetikken (PK) af ketorolac hos spædbørn og småbørn (2-18 måneder) at være homogen og viser en relativt hurtig eliminering af den analgetiske S-enantiomer og en langsommere clearance af R-enantiomeren.168,169 Endelig er ketorolac blevet anvendt som supplement til opioidanalgesi uden nogen stigning i nyre- eller blødningskomplikationer hos spædbørn og børn efter åben hjerteoperation.170-172 Ikke desto mindre anbefaler mange, fordi ketorolac kan reducere den nyreblodgennemstrømning, at dets forløb begrænses til 48 til 72 timer, og at nyrefunktionen kontrolleres, hvis der er behov for et indgiftsforløb på mere end 72 timer.168,169

Et andet omstridt spørgsmål vedrørende NSAID’er vedrører deres virkninger på knogleheling og deres anvendelse hos børn, der gennemgår rygmarvsfusion. Prostaglandiner spiller en integreret rolle i knoglemetabolismen og påvirker knogleresorption og -dannelse betydeligt; deres virkninger på knogledannelse er dog fremherskende. NSAID’er hæmmer dannelsen af prostaglandiner og giver dermed anledning til bekymring for, at de kan fremme nonunion efter rygmarvsfusion. Undersøgelser på kaniner og nogle undersøgelser på voksne har rapporteret om en større forekomst af nonunion eller pseudarthrose, især ved brug af store doser ketorolac.173,174 Der er imidlertid ikke fundet nogen forskelle i kurveprogression, hardwaresvigt, pseudarthrose eller behov for reoperation hos børn og unge, der fik ketorolac i den umiddelbare postoperative periode, sammenlignet med dem, der ikke fik det.175-177 Det skal bemærkes, at størstedelen af de pædiatriske data er fra ellers raske børn med idiopatisk skoliose, hvilket gør det problematisk at ekstrapolere disse data til børn med komorbiditeter eller børn med neuromuskulær skoliose. Der er ingen unik fordel ved den intravenøse vej med NSAID’er. Der er heller ikke noget bevis for, at IV ketorolac er et mere potent analgetikum end sammenlignelige (dvs. ligeværdige) doser af en række andre NSAID’er, der indgives ad oral eller rektal vej.178

En metaanalyse af brugen af NSAID’er til postoperative smerter, der omfattede 27 undersøgelser, sammenlignede 567 børn, der fik NSAID’er, med 418 børn, der ikke fik det.179 Samadministration af NSAID’er og opioider i den perioperative periode mindskede opioidbehovet i postanæstesiafdelingen (PACU) og de første 24 timer efter operationen, mindskede smerteintensiteten i PACU og reducerede postoperativ kvalme og opkastninger (PONV) i de første 24 timer postoperativt. Selv om NSAID synes at være mere effektivt end acetaminophen til akutte smerter,180 viser modelundersøgelser, at kombinationsbehandling forlænger varigheden af analgesien for begge lægemidler.181 Mange undersøgelser har også vist fordelene ved planlagt kombinationsbehandling hos børn, idet den ofte virker bedre end et af lægemidlerne alene.182,183 Derfor er disse to lægemidler en del af Verdenssundhedsorganisationens globale retningslinjer for smertebehandling hos børn184 og bør tjene som grundlag for en sikker, effektiv og opioidbesparende analgetikaregime.