Histamin er et kemisk budskab, der syntetiseres af aminosyren histidin af L-histidin-decarboxylase. Det spiller en vigtig rolle i immunreguleringssystemet og i akut og kronisk allergisk inflammation, der binder sig til fire undertyper af receptorer H1, H2, H3 og H4, der beskrives som heptaheliske transmembranmolekyler, som aktiverer specifikke G-proteiner. Disse receptorer, der er placeret på membranerne i forskellige cellekamre (mastceller, endothelceller, sensoriske nervefibre, glat bronkialmuskulatur), forårsager forskellige biologiske handlinger: Vasodilatation, øget vaskulær permeabilitet, kløe, sammentrækning af glatte muskler, koronar spasme, regulering af søvn-vågnrytmen. Histamininteraktion med H1-receptorer fører potentielt til øget antigenpræsenterende cellekapacitet, frigivelse af histamin og andre mediatorer fra mastceller og basofile, der inducerer ekspression af cellulære adhæsionsmolekyler og kemotaksi af eosinofile og neutrofile .

H1-antihistaminer blev introduceret til klinisk brug i 1942, og siden da har der været mere end 45 H1-antihistaminer til rådighed på verdensplan, som repræsenterer den største klasse af lægemidler, der anvendes til behandling af allergiske sygdomme . H1-antihistaminer er funktionelt inddelt i to grupper: Første generation og anden generation af antihistaminer. De ældre, såkaldte første generations H1-antihistaminer, såsom Chlorpheniramin, Diphenydramin, Doxepin og Hydroxyzin, metaboliseres efter oral eller parenteral indgift i leveren og udskilles for en stor dels vedkommende med urinen. Den farmakologiske virkning indtræder efter 30-60 minutter og varer i ca. 4-6 timer. Første generation af antihistaminer er karakteriseret ved ringe receptorselektivitet og er derfor forbundet med bivirkninger såsom antimuscariniske, antialfa-adrenerge og anti-serotoninerge virkninger . Når de først er indført systemisk, kan de også forårsage døsighed, sedation og somnolens som følge af, at de krydser blod-hjernebarrieren . Blandt H1-antihistaminer af første generation er klorpheniramin stadig i dag det mest anvendte, især til akutbehandling og forebyggelse af alvorlige systemiske allergiske reaktioner som f.eks. anafylaksi som følge af negative reaktioner på fødevarer, lægemidler eller hymenoptera . Præmedicinering med klorpheniramin ordineres også i forbindelse med systemiske kortikosteroider til patienter med en positiv historie af alvorlige allergiske reaktioner inden en operation .

I 1980’erne blev nyere andengenerations H1-antihistaminer introduceret og beskrevet som ikke-sedierende. Det er blevet påvist, at anden generation H1-antihistaminer krydser blod-hjernebarrieren i betydeligt mindre omfang end deres forgængere og dermed mindsker H1-antihistaminkoncentrationen i centralnervesystemet . For nylig er det blevet vist, at et nyt H1-antihistamin, bilastin, ikke krydser blod-hjernebarrieren, da det er et substrat for P-glycoprotein, et protein med høj molekylvægt, hvilket øger dette lægemiddels sikkerhedsprofil.

Den anden generation af H1-antihistaminer kan indgives oralt, topisk nasalt, okulært og kutant, med en halveringstid på 24 timer. Det er blevet vist, at andengenerations H1-antihistaminer hæmmer allergiinduceret inflammation og reducerer produktionen af proinflammatoriske TH2-cytokiner såsom IL-4 og IL-13 samt kemokiner, forstyrrer rekrutteringen af eosinofile i den sene fase af den allergiske reaktion, nedregulerer ekspressionen af membranreceptorer på niveauet af nasale epitelceller og af det vaskulære endotel . Blandt anden generation af H1-antihistaminer kan cetirizin, loratadin, levocetirizin, desloratadin og rupatadin ordineres til patienter over 2 år, mens fexofenadin, mizolastin, ebastin og bilastin kun kan ordineres til patienter over 12 år. De mest anvendte topiske H1-antihistaminer er azelastin (okulært og nasalt) og ketotifen (okulært) .

Den anden generation H1-antihistaminer foretrækkes i forhold til dem af første generation, både på grund af deres antiallergiske og antiinflammatoriske aktivitet og deres gode sikkerhedsprofil . Desuden har disse molekyler vist sig at være effektive både til behandling af akutte allergiske episoder og til langtidsprofylakse.

På patienter med allergisk rhinitis forebygger og lindrer orale H1-antihistaminer af anden generation kløe, nysen og rhinorrhea. Topiske nasale H1-antihistaminformuleringer har en hurtigere virkning end orale formuleringer (f.eks. 15 minutter for nasal azelastin vs. 150 minutter for oral desloratadin), hvilket normalt forbedrer symptomerne hos patienter, der ikke reagerer på orale H1-antihistaminer, og hos patienter med vasomotorisk rhinitis .

I lyset af de patofysiologiske og kliniske beviser for eksistensen af et forhold mellem de øvre og nedre luftveje er H1-antihistaminbehandlingens rolle, som en yderligere fordel i kontrollen af astmasymptomer hos patienter med samtidig allergisk rhinitis, blevet diskuteret .

H1-antihistaminer anvendes til patienter med urticaria, idet de mindsker kløe og reducerer antallet, størrelsen og varigheden af wheals og flares . Cetirizin og levocetirizin er rapporteret til at reducere akut urticaria hos unge, atopiske børn . Generelt reducerer andengenerations H1-antihistaminer (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin, bilastin og rupatadin) symptomerne og forbedrer livskvaliteten hos patienter med kronisk urticaria. Hos disse patienter er standarddosis én gang dagligt normalt effektiv, men det er blevet foreslået hos patienter med ikke-reponsiv kronisk urticaria at øge dosis gradvist op til fire gange på grund af deres sikkerhedsprofiler .

Orale H1-antihistaminer til behandling af atopisk dermatitis er stadig under diskussion, da kløe har en kompleks patogenese, som ikke kun er forbundet med frigivelse af histamin. Det er for nylig blevet rapporteret, at den fremherskende komponent af kløe ved atopisk dermatitis formidles af PAR-2-receptorer, der findes på keratinocytter og på andre hudceller og aktiveres af proteaser. Desuden er topisk anvendelse af H1-antihistaminer heller ikke indiceret på grund af den mulige risiko for systemisk absorption gennem huden eller forekomsten af kontaktallergi. Derfor anbefales det ikke at anvende H1-antihistaminer til behandling af atopisk dermatitis .

Første generation H1-antihistaminer foreslås også som en langvarig, livslang daglig behandling af kutan og systemisk mastocytose med henblik på at forbedre disse patienters helbred .

H1-antihistaminer kan også administreres i særlige situationer såsom graviditet og amning. Under graviditet er der dokumenteret dokumentation for sikkerhed vedrørende kun andengenerations H1-antihistaminer. Cetirizin, loratadin og bilastin synes at have en højere sikkerhedsprofil end andre andengenerationsantihistaminer, også under amning. Disse lægemidler kan anvendes enten efter behov, hvis symptomerne forekommer lejlighedsvis, eller i længere tid, mindst 60 dage, i tilfælde af flerårig rhinitis eller kronisk urticaria.

Topiske okulære H1-antihistaminer, såsom ketotifen eller azelastin, kan anvendes til patienter med allergisk konjunktivitis, idet de forbedrer kløe, erytem, tåreflåd og ødemer. Othalmiske formuleringer har en hurtig virkning (3-15 minutter) og forbedrer også næsesymptomer .

H1-antihistaminer anses derfor, selv om de blev introduceret i anden halvdel af forrige århundrede, stadig for at være aktuelle til behandling af akutte eller kroniske allergiske reaktioner og til profylakse af dem .

Selv i det tredje årtusinde er det eneste tilgængelige parenterale H1-antihistamin klorpheniramin, et antihistamin af første generation. Den nuværende rolle for anden generation af H1-antihistaminer, som har overhalet første generation, er førstevalg til behandling af både IgE- og ikke-IgE-medierede allergiske reaktioner, mens der kan forventes nye anvendelsesmuligheder for disse molekyler også i ikke-allergiske sygdomme baseret på den overvejende antiinflammatoriske rolle, der er rettet mod immunsystemet . Yderligere undersøgelser bør også fremhæve den rolle, som antihistaminer, der er rettet mod andre receptorer, navnlig H3- og H4-receptorer, spiller.

H1-antihistaminer må derfor anses for at være af stor aktualitet, navnlig første generation, på grund af deres nuværende mangfoldige anvendelse, høje effektivitet og sikkerhedsstandarder.

Anerkendelse

Dette manuskript er udarbejdet af Prof. Luisa Ricciardi og Dr. Stefania Isola til minde om deres mentor Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000), som plejede at holde mundtlige præsentationer om H1-antihistaminer.

1. Simons FE (2004) Advances in H1-antihistamines. N Egl J Med 351: 2203-2217.
2. Simons FE, Simons KJ (2011) Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 128: 1139-1150.
3. Emanuel MB (1999) Histamin og de antiallergiske antihistaminer: En historie om deres opdagelser. Clin Exp Allergy 3: 1-11.
4. Halpern BN (1942) Les antihistaminique de synthèse: Essai de chimiothérapie des étatsallergiques. Arch Int Pharmacodyn Ther 68: 339-345.
5. Wyngaarden JB, Seevers MH (1951) The toxic effects of antihistaminic drugs. J Am Med Assoc 145: 277-282.
6. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, et al. (2010) Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia. Sleep 33: 1553-1561.
7. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, et al. (2014) Anafylaxis: Retningslinjer fra det europæiske akademi for allergi og klinisk immunologi. Allergy 69: 1026-1045.
8. Hsu Blatman KS, Hepner DL (2017) Current knowledge and management of hypersensitivity to perioperative drugs and radiocontrast media. J Allergy Clin Immunol Pract 5: 587-592.
9. Simons FE, Simons KJ (2008) H1 antihistaminer: Status og fremtidige retninger. World Allergy Organ J 1: 145-155.
10. Jàregui I, Ramaekers JG, Yanai K, Farré M, Redondo E, et al. (2016) Bilastine: Et nyt antihistamin med et optimalt benefit-to-risk-forhold med hensyn til sikkerhed under kørsel. Expert Opin Drug Saf 15: 89-98.
11. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, et al. (2003) Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): Nuværende status og anbefalinger. Clin Exp Allergy 33: 1305-1324.
12. Ben-Eli H, Solomon A (2018) Topiske antihistaminer, mastcellestabilisatorer og dobbeltvirkende midler ved okulær allergi: Aktuelle tendenser. Curr Opinion Allegy Clin Immunol 18: 411-416.
13. Kalpaklioglu F, Bacciouglu A (2012) Efficacy and safety of H1-antihistamines: En opdatering. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 11: 230-237.
14. Davila I, Del Cuvillo A, Mullol J, Jauregui I, Bartra J, et al. (2013) Use of second Generation H1 antihistamines in special situations. J Investig Allergol Clin Immunol 1: 1-16.
15. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, et al. (2008) The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 122: 1-84.
16. Kaliner MA, Berger WE, Ratner PH, Siegel CJ (2011) The efficacy of intranasal antihistamines in the treatment of allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 106: S6-S11.
17. Bachert C, Maspero J (2011) Efficacy of second generation antihistamines in patients with allergic rhinitis and comorbid asthma. J Asthma 48: 965-973.
18. Dunford PJ, Holgate ST (2010) The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
19. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M (2011) Chronic spontaneous urticaria in children: Kløe for indsigt. Pediatr Allergy Immunol 22: 1-8.
20. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, Raap U (2013) Management of childhood urticaria: Current knowledge and pratical recommendations. Acta Derm Venereol 93: 500-508.
21. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, et al. (2018) The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria (EAACI/GA²LEN/EDF/WAO-retningslinje for definition, klassifikation, diagnose og håndtering af urticaria). Allergy 73: 1393-1414.
22. Zuberbier T (2012) Pharmacological rationale for the treatment of chronic urticaria with second-generation non-sedating antihistamines at higher-than-standard doses. J Eur Acad Dermatol Venereol 26: 9-18.
23. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T, et al. (2010) ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and tratment of atopic dermatitis (ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and tratment of atopic dermatitis). J Eur Acad Dermatol Venereol 24: 317-328.
24. Buddenkotte J, Maurer M, Steinhoff M (2010) Histamine and antihistamines in atopic dermatitis. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
25. Le M, Miedzybrodzki B, Olynch T, Chapdelaine H, Ben-Shoshan M (2017) Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis. Post Grad Med 129: 896-901.
26. Golembesky A, Cooney M, Boev R, Schlit AF, Bentz JWG (2018) Safety of cetirizine in pregnancy. J Obstet Gynaecol 38: 940-945.
27. So M, Bozzo P, Inoue M, Elnarson A (2010) Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Can Fam Physician 56: 427-429.
28. Bielory L, Friedlaender MH (2008) Allergisk konjunktivitis. Immunol Allergy Clin North Am 28: 43-58.
29. Branco ACCC, Yoshikawa FSY, Petrobon AJ, Safo MN (2018) Role of histamine in modulating the immune response and inflammation. Mediators Inflamm 27: 1-10.
30. Tiligada E, Ishii M, Riccardi C, Spedding M, Simon HU, et al. (2015) The expanding role of immunopharmacology: IUPHAR review 16. Br J Pharmacol 172: 4217-4227.