Udvalgte lægemidler

Ivermectin har antiparasitær virkning sammen med antiviral aktivitet mod en bred vifte af vira in vitro. Ivermectin blev identificeret som en inhibitor af interaktionen mellem det humane immundefektvirus-1 (HIV-1) integraseprotein (IN) og importin (IMP) α/β1-heterodimeren, der er ansvarlig for IN-kerneimport. Siden er det blevet bekræftet, at ivermectin hæmmer HIV-1-replikation. Det er vigtigt, at det er blevet påvist, at Ivermectin begrænser infektion med RNA-virus såsom West Nile-virus og influenza. Denne bredspektret aktivitet menes at skyldes, at mange forskellige RNA-virusser er afhængige af IMPα/β1 under infektionen. Ivermectin har ligeledes vist sig at være effektivt mod DNA-virus pseudorabiesvirus (PRV) både in vitro og in vivo. Endelig var Ivermectin genstand for et klinisk fase III-forsøg i Thailand mod DENV-infektion, hvor en enkelt daglig oral dosis blev observeret som værende sikker og resulterede i en betydelig reduktion af serumniveauerne af viralt NS1-protein, men der blev ikke observeret nogen ændring i viræmi eller klinisk fordel.

Det forårsagende agens i den nuværende COVID-19-pandemi, SARS-CoV-2, er et enkeltstrenget positivt sense RNA-virus, der er nært beslægtet med coronavirus ved alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS-CoV). Undersøgelser af SARS-CoV-proteiner har afsløret en potentiel rolle for IMPα/β1 under infektion i den signalafhængige nukleocytoplasmatiske lukning af SARS-CoV-nukleocapsidproteinet, som kan påvirke værtscelledelingen. Desuden er det vist, at SARS-CoV-accessoriproteinet ORF6 modvirker den antivirale aktivitet af STAT1-transskriptionsfaktoren ved at sekventere IMPα/β1 på den ru ER/Golgi-membran.

Totalt tyder disse rapporter på, at Ivermectins kernetransporthæmmende aktivitet kan være effektiv mod SARS-CoV-2. Interessant nok er det blevet postuleret, at det FDA-godkendte lægemiddel Ivermectin hæmmer replikationen af SARS-CoV-2 in vitro, mens en enkelt behandling var i stand til at fremkalde en ca. 5000-foldig reduktion i viral belastning inden for 48 timer. Ivermectin har en veletableret sikkerhedsprofil til human brug. Nylige oversigter og metaanalyser viser, at højdosis Ivermectin har en sikkerhed, der er sammenlignelig med standardbehandlingen i lave doser, selv om der ikke er tilstrækkelig dokumentation til at drage konklusioner om sikkerhedsprofilen i forbindelse med graviditet. I klinisk sammenhæng var Ivermectin genstand for et klinisk fase III-forsøg på patienter med denguevirusinfektion i Thailand, hvor en enkelt daglig dosis (200-400 µg/kg en gang dagligt i 2 dage i den ene arm og 200-400 µg/kg en gang dagligt i 3 dage i den anden arm) viste sig at være sikker, men gav ingen klinisk fordel. I tidligere kliniske undersøgelser blev der impliceret en dosis af Ivermectin 200 μg/kg eller fire doser af Ivermectin 200 μg/kg (givet på dag 1, 2, 15 og 16) til behandling af ikke-dissemineret strongyloidiasis. Forfatteren foreslog, at flere doser af Ivermectin ikke viste større effektivitet og blev tolereret dårligere end en enkelt dosis. En enkelt dosis bør derfor foretrækkes til behandling af ikke-dissemineret strongyloidiasis.

Nitazoxanid er oprindeligt udviklet som et antiprotozoalt middel og har en bredspektret antiviral aktivitet, der er under udvikling til behandling af influenza og andre virale luftvejsinfektioner. Ud over sin antivirale aktivitet hæmmer nitazoxanid produktionen af de proinflammatoriske cytokiner TNFα, IL-2, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 og IL-10 i perifere mononukleære blodceller. Nitazoxanid kunne forbedre resultaterne hos patienter, der er inficeret med MERS-CoV, ved at undertrykke overproduktion af proinflammatoriske cytokiner, herunder IL-6. Nitazoxanid er blevet testet i klinisk regi til behandling af akut ukompliceret influenza, hvor forsøgspersonerne fik enten 600 eller 300 mg nitazoxanid eller placebo oralt to gange dagligt i fem dage og blev fulgt i 28 dage. Forsøgspersoner, der fik Nitazoxanid 600 mg to gange dagligt, oplevede kortere tid til symptomlindring sammenlignet med forsøgspersoner, der fik 300 mg Nitazoxanid to gange dagligt, hvilket igen var kortere end placebo.

I henhold til National Health Commission of the People’s Republic of China er der mangel på effektiv antiviral behandling mod COVID-19. Næsten alle patienter, der led af COVID-19-associeret lungebetændelse, accepterede iltbehandling, og WHO anbefalede ekstrakorporal membranoxygenering (ECMO) til patienter med refraktær hypoxæmi. Redningsbehandling med rekonvalescent plasma og immunoglobulin G gives til nogle kritiske tilfælde i henhold til deres tilstand.

Rationalet for brugen af Ivermectin og Nitazoxanid-kombination til behandling af COVID-19-inficerede patienter er baseret på den antivirale og antiinflammatoriske aktivitet af de udvalgte lægemidler. Da de to lægemidler udviser forskellige virkemåder, vil det være af værdi at inddæmme den virale infektion ved at ramme forskellige steder i sygdommens patofysiologi.

Diagnostiske kriterier

Den virale forskningsinstitution i Kina har foretaget en foreløbig identifikation af SARS-CoV-2 gennem de klassiske Kochs postulater og observeret dens morfologi gennem elektronmikroskopi. Indtil videre er den gyldne kliniske diagnosemetode for COVID-19 nukleinsyredetektion i prøver fra næse- og svaberprøver eller andre prøver fra luftvejene ved realtids-PCR og yderligere bekræftelse ved næste generations sekventering.

Hyppige bivirkninger af Ivermectin

• Det klør og udslæt
• Svulmer
• Hovedpine
• Gigtsmerter
• Røde øjne, øjenbetændelse eller ubehag
• Svimmelhed og blodtryksfald ved stående
• Hurtig hjerterytme
• Ændringer i leverfunktionstest
• Seriøse bivirkninger af Ivermectin (Generelt med Ivermectin tabletter)
• Sværere hudreaktioner
• Krampeanfald
• Astma opblussen-op
• Ændringer i synet
• Pludseligt fald i blodtrykket
• Svimmelhed ved stående
• Leverdysfunktion
• Blødning

Medicinsk interaktion med Ivermectin

1. Warfarin og kumarin Ivermectin kan nedsætte de antikoagulerende aktiviteter af warfarin og 4-hydroxycoumarin
2. Albendazol Metabolismen af albendazol kan øges ved kombination med Ivermectin
3. Doxycylin

Additiv farmakodynamisk effekt

• Kontraindikation af Ivermectin
• Abnormale leverfunktionstest
• Allergi over for Ivermectin
• Bivirkninger af Nitazoxanid
• De mest almindelige bivirkninger er GIT som kvalme og lejlighedsvis mavekramper med let diarré, nedsat appetit og opkastninger. Bivirkninger ved nervesystemet som hovedpine, svimmelhed, somnolens, søvnløshed, tremor og hypæstesi er rapporteret hos mindre end 1 % af patienterne.

Kontraindikationer for Nitazoxanid

• Der findes ingen data om udskillelse af Nitazoxanid i modermælk. Producenten anbefaler, at der skal udvises forsigtighed ved indgivelse af Nitazoxanid til ammende kvinder.

Interaktioner af Nitazoxanid

• Tizoxanid (den aktive metabolit af Nitazoxanid) er stærkt bundet til plasmaprotein (> 99,9 %). Derfor er det nødvendigt at overvåge for bivirkninger, når Nitazoxanid administreres samtidig med andre stærkt plasmaproteinbundne lægemidler med smalle terapeutiske indekser, da der kan opstå konkurrence om bindingssteder (f.eks, warfarin).

Varsel

• Nitazoxanid bør anvendes med forsigtighed hos patienter med betydelig nedsat nyre- og leverfunktion.

Forskningsformål

Pandemisk sygdom COVID-19 er især af stor betydning i Egypten, hvor der bor en tung befolkning. Der er et akut behov for omfattende, kontinuerlig og omkostningseffektiv sundhedspleje til de smittede personer. Tidlig påvisning og strategier til forebyggelse af progression af COVID-19 ville gøre en stor forskel for disse patienter og ville også være økonomisk fordelagtigt for et land med begrænsede ressourcer.

Dette forskningsforslag blev anvendt som en praktisk strategi til at tilvejebringe en passende lægemiddelkombination til mulig behandling af COVID-19-inficerede patienter. Denne lægemiddelkombination kan bidrage til at forhindre udviklingen af respiratoriske komplikationer. Dette kan opnås gennem forskellige mål som følger:

1. Screening af forskellige lægemidler relateret til forskellige farmakologiske klasser afhængigt af deres mulige aktivitet mod COVID-19-virus.
2. Forsyning af en omkostningseffektiv og let gennemførlig behandlingsstrategi for inficerede patienter og/eller patienter med høj risiko for at udvikle åndedrætsbesvær.
3. Endeligt er denne kliniske strategi fortsat et vigtigt mål for at forbedre den egyptiske sundhedstilstand, som kan redde menneskeliv og spare mange penge.

Arbejdets omfang

Arbejdets omfang vil blive udført gennem

1. Anvendelse af en ny lægemiddelkombination af Ivermectin og Nitazoxanid til behandling af COVID-19-inficerede personer. Da de to lægemidler har forskellige virkemåder, vil det være af værdi at dæmme op for virusinfektionen ved at ramme forskellige steder i sygdommens patofysiologi.
2. Evaluering af virkningen af ny lægemiddelkombination på den symptomatiske behandling af COVID-19-patienter i henhold til WHO’s (Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected) interim guidance offentliggjort den 13. marts 2020.
3. Undersøgelse af virkningen af ny lægemiddelkombination på forebyggelse af alvorlige komplikationer som f.eks. akut respiratorisk distress syndrom (ARDS).