Tamoxifen-metabolismen er kompleks, men det er kendt, at CYP2D6 er nødvendig for at danne de 2 vigtigste aktive metabolitter. Således kan en patient, der tager en CYP2D6-hæmmer sammen med tamoxifen, have nedsat tamoxifen-effekt. Tamoxifen metaboliseres også af CYP3A4, men da CYP2D6 er det enzym, der er ansvarligt for dannelsen af de aktive metabolitter, synes hæmning af CYP3A4-aktiviteten ikke at være lige så vigtig som CYP2D6.
En del tyder dog på, at enzyminduktorer kan øge glucuronidmetabolismen af den vigtigste aktive metabolit, så overvej muligheden for, at enzyminduktorer som f.eks. rifampin også kan reducere tamoxifen-effekten.
Hvad med genetisk CYP2D6-mangel?
Det er også et potentielt problem og har fået betydelig opmærksomhed. Beviser fra flere tamoxifen-undersøgelser af brystkræftpatienter tyder på, at kræftrecidivraten er højere hos patienter med genetisk nedsat CYP2D6-aktivitet. Selv om nogle undersøgelser ikke kunne påvise denne sammenhæng, var de mangelfulde, fordi de ikke tog højde for medicin, der hæmmer CYP2D6. På nuværende tidspunkt bør vi antage, at genetisk bestemt CYP2D6-aktivitet er en vigtig faktor i forbindelse med tamoxifenbehandling.
CYP2D6-hæmmere
- Amiodaron (Cordarone)
- Bupropion (Wellbutrin)
- Chlorpheniramin (Klor-Trimeton)
- Khloroquin (Aralen)
- Klorpromazin (Thorazin)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Chlorpromazin (Thorazin)
- Diphenhydramin (Benadryl)
- Duloxetin (Cymbalta)
- Fluoxetin (Prozac)
- Halofantrin (Halfan)
- Haloperidol (Haldol)
- Imatinib (Gleevec)
- Paroxetin (Paxil)
- Perphenazin (Trilafon)
- Propafenon (Rytmol)
- Propoxyphen (Darvon)
- Quinacrin (Atabrine)
- Quinidine (Quinidex, osv.)
- Quinin
- Terbinafin (Lamisil)
Hvilke lægemidler hæmmer CYP2D6?
Mange lægemidler er CYP2D6-hæmmere, men antidepressiva er sandsynligvis de vigtigste lægemidler hos patienter, der modtager tamoxifen. Estimater tyder på, at op til næsten en tredjedel af patienterne på tamoxifen også tager antidepressiva. Fluoxetin (Prozac), paroxetin (Paxil), bupropion (Wellbutrin) og duloxetin (Cymbalta) kan i væsentlig grad hæmme CYP2D6 og kan reducere tamoxifen-effekten. Andre antidepressiva er svagere inhibitorer af CYP2D6, f.eks. citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), desvenlafaxin (Pristiq) og sertralin (Zoloft). Selv om de sandsynligvis er at foretrække frem for de mere potente CYP2D6-hæmmere, kan de teoretisk set hæmme tamoxifen hos nogle patienter. Venlafaxin (Effexor) synes at have lille eller ingen virkning på CYP2D6. Andre lægemidler, der hæmmer CYP2D6, kan findes i tabellen. (Bemærk, at beskedne hæmmere af CYP2D6 såsom cimetidin og sertralin ikke er medtaget i tabellen.)
Nogle OTC-antihistaminer såsom diphenhydramin (Benadryl) hæmmer CYP2D6, så man kan måske ikke stole på, at computerstyrede screeningssystemer for lægemiddelinteraktioner (som måske ikke indeholder OTC-medicin) fanger alle CYP2D6-hæmmere hos patienter, der er på tamoxifen.
Anbefalinger
Da det potentielle resultat af disse interaktioner er så alvorligt, er det vigtigt at rådgive patienter på tamoxifen om CYP2D6-problemer.
For patienter, der modtager (eller er ved at modtage) tamoxifen, skal deres nuværende medicinering screenes omhyggeligt for lægemidler, der hæmmer CYP2D6. Tabellen ville være en god start, men disse lister ændres med tiden i takt med ny forskning og nye lægemidler på markedet. Konsulter en aktuel liste for at finde CYP2D6-hæmmere.
Patienter, der modtager tamoxifen, bør rådes til ikke at begynde på ny medicin (receptpligtig eller håndkøbsmedicin) uden at nogen kontrollerer, at det ikke er en betydelig CYP2D6-hæmmer.
Det vil være klogt at spørge patienter på tamoxifen, om de har drøftet CYP2D6-spørgsmålet med deres læge. En voksende konsensus tyder på, at alle patienter, der tager tamoxifen, bør få foretaget test for at bestemme deres CYP2D6-genotype. Denne genetiske testning er kommercielt tilgængelig, og – selv om den ikke er billig – er den tilsyneladende dækket af i hvert fald nogle forsikringer.