Tabel I.

Syndrom	Arvelighed	Locus	Gen	Protein
Isolerede DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1	WT1
Recessiv familiær FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocin
Finnisk CNS	AR	19q13	NPHS1	nephrin
Recessiv nefrotisk syn	AR	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	laminin B2
Neglepatella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS med døvhed	AR	14q24.2

Listen over mutationer, der kan forårsage FSGS, er vokset dramatisk i det sidste årti (tabel 1). Næsten alle mutationerne relaterer sig til podocytten (se figur 2). Podocytten er den sidste barriere for den glomerulære filtration. Spaltmembranen mellem podocytterne består af en lipidflåde, der indeholder nephrin, som fungerer som en vigtig mekanisk barriere for proteintab i urinen. Desuden er podocytten stærkt negativt ladet og afstøder effektivt negativt ladet albumin.

Figur 2.

En mutation i NPHS1, som koder for nephrin, fører til den finske type af medfødt nefrotisk syndrom. Dette er klinisk karakteriseret ved prænatal polyhydramnios og alvorlige, ofte livstruende ødemer i spædbarnsalderen med meget svær proteinuri. NPHS2 koder for podocin, der fungerer som proteinanker for nephrin. Podocin-mutationer viser sig normalt med proteinuri i det første årti, men der er også beskrevet sent indsættende sygdom. Wilm’s Tumor Inhibitor-genet (WT-1) er afgørende for normal podocytudvikling og -vedligeholdelse. Mutationer i WT-1 forårsager nefrotisk syndrom i syndromer, som ofte også har genitale abnormiteter. Denys Drash (mandlig pseudohermafroditisme, nefrotisk syndrom og ofte Wilms tumor) og Frasier-syndromet (kvindelig fænotype hos et XY-barn med FSGS og gonadoblastomer) er eksempler herpå. Der er også beskrevet mutationer i LAMB2, alfa-actinin-4, TRPC6, NF2 og andre gener. Børn med monogene former for FSGS reagerer ikke på immunosuppressiv behandling.

Højrisikopolymorfisme i apolipoprotein L1 (APOL1) er forbundet med FSGS hos afroamerikanske børn og varsler sandsynligvis en mere aggressiv sygdom.

Der er mindst to mulige mekanismer for forbedring af proteinuri ved calcineurinininhibitorer. De blokerer T-celleaktivering ved IL-2. Det postuleres, at T-cellerne, i det mindste hos nogle patienter, kan være involveret i produktionen af en cirkulerende faktor (et lymfokin), der forårsager podocytskader. Dette er bedst vist ved den næsten øjeblikkelige forekomst af proteinuri efter nyretransplantation hos nogle patienter med FSGS. En anden mekanisme kan være den mekaniske virkning af cyclosporin ved at stabilisere synaptopodin, et vigtigt element i podocytternes cytoskelet.

Og selv om nogle patienter med minimal change nephrotisk syndrom ofte i første omgang diagnosticeres som havende allergiske symptomer på grund af det periorbitale ødem, er diagnosen utvetydig, når ødemet forværres og ikke reagerer på behandling, og man får en urinanalyse. Proteinuri adskiller ødemet ved nefrotisk syndrom fra det afhængige ødem ved kongestiv hjertesvigt eller alvorlig leversygdom.

Etiologien for minimalt ændret nefrotisk syndrom er ukendt. Der har i mange år været spekulationer om, at MCNS er relateret til T-celleaktivering, da virkningen af de mest effektive lægemidler – kortikosteroider, alkylerende midler og calcineurinhæmmere – alle, i det mindste delvist, virker på T-cellen. Indtil videre er der dog ikke fremkommet overbevisende beviser for denne hypotese. Den kendsgerning, at mange børn får tilbagefald efter en interkursiv virusinfektion, giver en svag støtte til denne hypotese.

Proteinuri bør bekræftes med enten en 24-timers urin for proteinudskillelse eller, mere bekvemt, en spotprøve den første morgen for urinprotein/kreatinin-forholdet. En værdi <0,2 (mg/mg) betragtes som normal, og en værdi >2 er i overensstemmelse med nefrotisk syndrom. Der bør foretages en omhyggelig urinanalyse for at sikre, at der ikke er dannede elementer, der tyder på en inflammatorisk glomerulonefritis (f.eks. RBC-afstøbninger). Serumalbumin, kreatinin, glukose og kolesterol bør måles.

Screening for sekundære årsager til nefrotisk syndrom afhænger i nogen grad af den kliniske situation. I de fleste tilfælde er et C3-komplement og en ANA tilstrækkelig hos de fleste børn. Et lavt C3 tyder på enten MPGN eller eventuelt SLE. Hepatitis B-, C- og HIV-undersøgelser bør indhentes for højrisikopatienter. En positiv ANA skal bekræftes af mere definitive prøver såsom anti-double stranded DNA.

Routinemæssig billeddannelse spiller typisk ingen rolle i diagnosticering eller behandling af nefrotisk syndrom, bortset fra at de fleste centre foretager nyrebiopsier ved hjælp af ultralydsvejledning i realtid.

En nyrebiopsi er indiceret hos et barn med nefrotisk syndrom, som ikke har reageret på kortikosteroidbehandling, eller hos et nydiagnosticeret barn, som har atypiske kliniske fund, der tyder på en anden diagnose end steroidresponsiv minimal change disease. Det drejer sig bl.a. om en højere alder ved præsentationen (>12 år), hypertension, et “aktivt” urinsediment (mange RBC’er eller RBC-kaster) eller nyreinsufficiens. En nyrebiopsi er også rimelig hos et ellers asymptomatisk barn med betydelig persisterende proteinuri (U/Pc>1,0) på første morgenurin.

Se ovenfor under minimalt forandrings nefrotisk syndrom.

Hvad skal man gøre ved barnet med persisterende ødem

Somme børn, der ikke reagerer på steroider, har generende persisterende ødemer. Det er vigtigt at være omhyggeligt opmærksom på natriumrestriktion. Da disse børn næsten altid er hypoalbuminæmiske, skal diuretisk behandling ordineres omhyggeligt for at undgå overdreven prerenal azotæmi, som kan føre til akut nyreskade. Undertiden er infusion af 1 gm/kg 25 % albumin før diuretikaindgift nyttig (se nedenfor). Dette bør kun foretages på hospitalet af en erfaren læge.

Loopdiuretika i en dosis på ca. 1 mg/kg anvendes ofte, undertiden kombineret med et thiaziddiuretikum. Kombinationen af furosemid og metolazon er forbeholdt de mest resistente ødemer. Hypokaliæmi er en hyppigt forekommende komplikation.

Albumin- og furosemidinfusion

Dette anvendes på hospitalet til alvorlige ødemer, f.eks. symptomatisk pleuraeffusion eller ascites, alvorligt genitalødem eller til at hjælpe med at klarlægge cellulitis i et ødematøst område. Det bør ikke anvendes til rutinemæssig behandling af ødemer. Typisk gives det én eller højst to gange hver 24. time i en dosis på 1 g/kg 25 % albumin over ca. 4 timer. Furosemid 1 mg/kg i.v. gives 2-3 timer inde i infusionen og derefter igen i slutningen af infusionen.

Patienten skal overvåges nøje med henblik på hypertension og hypotension. Behandlingen bør kun fortsættes, indtil indikationen for behandlingen er forbedret. Akut nyresvigt er en usædvanlig, men velkendt komplikation. Hypokaliæmi er almindelig. På grund af de involverede risici bør denne behandling kun ordineres i samråd med en pædiatrisk nefrolog.

Hvad sker der med barnet med meget hyppige tilbagefald af steroidfølsomt NS?

Relaps af det nefrotiske syndrom forekommer hos 60-70 % af børn med steroidfølsomt (minimal change) nefrotisk syndrom. Omkring halvdelen af disse børn kan have hyppige tilbagefald, defineret som mere end to tilbagefald inden for en 6-måneders periode. Hvis barnet oplever bivirkninger fra de hyppige tilbagefald eller mere almindeligt fra den prednison, der anvendes til behandling af tilbagefaldene, bør man overveje supplerende behandling. De mest almindeligt observerede generende bivirkninger er adfærdsændringer, hypertension, væksthæmning og overdreven vægtøgning. Mindre almindelige bivirkninger er posterior subkapsulær katarakt, osteopeni og forældrenes “træthed” som følge af håndtering af en kronisk sygdom.

Adjuverende behandling omfatter:

• Cyclophosphamid 1-2 mg/kg p.o. i 8-12 uger. Dette giver en steroidfri remission på op til 2 år hos 70-80 % af patienterne.

• Calcineurinhæmmere (cyclosporin eller tacrolimus). Disse er effektive hos de fleste patienter, der tillader nedtrapning af steroider, men der opstår ofte hurtigt tilbagefald, når disse lægemidler ophører.

• Mycophenolat mofeteil (MMF). Dette er mindre velundersøgt, men giver sandsynligvis mulighed for en steroidfri remission hos mindst halvdelen af børnene, så længe medicinen fortsættes.

• Rituximab. Rituximab er et anti-CD20 monoklonalt antistof, der udtømmer B-cellerne. Der er stadig flere beviser for, at B-celledepletionsterapi med rituximab kan være til gavn for børn med hyppigt recidiverende eller steroidafhængig minimal change disease ved at forlænge remissionen og reducere den kumulative steroideksponering.

• Lavdosis kontinuerlig eller q.o.d. steroidbehandling.

Disse behandlinger er alle potentielt toksiske og bør kun ordineres i samråd med en pædiatrisk nefrolog.

Så længe barnet forbliver steroidfølsomt, er nyrebiopsi ikke indiceret.

Den mest almindelige bivirkning ved langvarig prednisonbehandling af nefrotisk syndrom omfatter cushingoid facies og habitus, adfærdsændringer, hypertension, væksthæmning og overdreven vægtøgning. Mindre almindelige bivirkninger er posterior subkapsulær katarakt og osteopeni.

Alkylerende midler, såsom cyclophosphamid, der anvendes til patienter med hyppige tilbagefald, kan forårsage alvorlig leukopeni, forbigående alopeci og i højere doser blæreirritation. Langvarige potentielle bivirkninger i form af gonadeskader og carcinogenese er bekymrende.

Calcineurinhæmmere kræver nøje overvågning af blodniveauerne, da de har et snævert terapeutisk/toksisk forhold. Alle er potentielt nefrotoksiske og øger blodtrykket og infektionsrisikoen. Almindelige bivirkninger af cyclosporin omfatter hirsutisme og gingival hypertrofi.

Mycophenolat kan forårsage GI-forstyrrelser, leukopeni og øget risiko for virale infektioner.

Bivirkninger af Rituximab omfatter infusionsreaktioner og øget modtagelighed for infektioner. Der er dog begrænsede data vedrørende langtidsvirkningerne af Rituximab.

Patienter med nefrotisk syndrom, som er steroidfølsomme, har generelt en god langtidsprognose. Kun ca. 5-10% vil i sidste ende blive steroidresistente og få en progressiv glomerulonefritis.

Patienter, der er steroidresistente, udvikler sig derimod ofte til nyreinsufficiens med en hastighed, der varierer meget mellem patologiske diagnoser og individuelle patienter.

Men selv om ortostatisk proteinuri er almindelig og rammer 3-5 % af normale teenagere, er nefrotisk syndrom ualmindeligt med en anslået forekomst på ca. 1:40.000 børn årligt.

Sekundære former af nefrotisk syndrom kan opstå som en komplikation af en primær sygdomsproces. Virusinfektioner, såsom hepatitis B og C, HIV og parvovirus B19, kan føre til nefrotisk syndrom. Bakterielle infektioner såsom sekundær syfilis og koagulase-negative stafylokokinfektioner af shunts eller proteser kan forårsage et immunkompleksassocieret nefrotisk syndrom. Selvfølgelig kan nefrotisk syndrom være et fremtrædende træk ved de fleste former for glomerulonefritis, herunder akut post-streptokok glomerulonefritis, IgA glomerulonefritis, membranoproliferativ glomerulonefritis og membranøs nefritis.

Systemisk lupusnefritis-patienter har ofte udtalt proteinuri og nefrose. Nefrotisk syndrom kan være forårsaget af et paraneoplastisk syndrom, især hos patienter med Hodgkin’s sygdom. Diabetes mellitus er den mest almindelige årsag til nefrotisk syndrom hos ældre voksne, men er usædvanligt hos børn.

Som nævnt ovenfor påvirker forskellige mutationer podocyttens struktur og eller funktion, hvilket fører til proteinuri. Nogle af de infektiøse agenser forårsager en immunkompleks nefritis, mens skadesmekanismen for andre patogener er usikker.

N/A

Ubehandlet vil det nefrotiske syndrom føre til anasarki, underernæring og eventuel død som følge af infektion.

Patienter med steroidresistent sygdom, såsom FSGS, er i høj risiko for eventuel udvikling til nyresygdom i slutstadiet, der kræver dialyse og/eller transplantation.

Selv om de er ødematøse, er disse børn i risiko for infektion, hvor spontan bakteriel peritonitis er den mest foruroligende. Dette er en medicinsk nødsituation og skal diagnosticeres (fortrinsvis ved peritoneal tapning og dyrkning) og behandles omgående. De mest almindelige organismer er fortsat strep pneumoniae og E. Coli. Hudinfektioner kan hurtigt udvikle sig til cellulitis hos et ødematøst barn.

På grund af urintab af faktorer, der hæmmer koagulationen, og muligvis relateret til central hypovolæmi, er nefrotiske patienter i tilbagefald i risiko for tromboembolisme. Nogle læger anbefaler lav dosis aspirin, mens barnet er i tilbagefald.

Når barnet har reageret på behandlingen og ikke længere er ødematøst, er de vigtigste komplikationer dem, der er relateret til langvarig steroidbrug, herunder vægtøgning, cushingoid facies og habitus, forsinket vækst og øget risiko for infektion.

Analyse af mulige genetiske årsager til FSGS kan fås (genetests.org), nogle på et klinisk grundlag og andre på et forskningsgrundlag. Udbyttet af sådanne undersøgelser er sandsynligvis størst i spædbarnsalderen og den tidlige barndom. De børn, der har en familiehistorie med nefrotisk syndrom, bør vurderes for genetiske årsager.

Med undtagelse af infektiøse ætiologier er der ingen kendte forebyggende foranstaltninger, der kan mindske risikoen for nefrotisk syndrom.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. “Håndtering af nephrotisk syndrom i barndommen”. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (En metode til behandling af steroidfølsomt nefrotisk syndrom baseret på nordamerikanske pædiatriske nefrologers praksismønstre). Der er også en diskussion af steroidresistent nefrotisk syndrom.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. “Spontan bakteriel peritonitis som en præsentation af nefrotisk syndrom”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (En nyere og kortfattet gennemgang af spontan bakteriel peritonitis i det nefrotiske syndrom.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. “Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Gennemgår integrative genomiske tilgange til klassificering af nefrotisk syndrom.)

Ng, DK, Robertson, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. “APOL1-associeret glomerulær sygdom blandt afroamerikanske børn: et samarbejde mellem kohorterne Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) og Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE)”. Nephrology Dialysis Transplantation. April 2016. (Nylige data vedrørende APOL1-mutationer hos afroamerikanske børn med nyresygdom.)

Løbende kontroverser vedrørende ætiologi, diagnose, behandling

Søgningen efter et cirkulerende agens, der forårsager recidiv af FSGS i en nyretransplantation, har stået på i to årtier. Den hurtige indtræden af proteinuri hos nogle patienter, især efter nyretransplantation, indikerer klart, at der må være en cirkulerende faktor til stede, men flere lovende assays har ikke overlevet gentagne testninger.